GCAR1, una terapia con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR) para tumores sólidos que expresan GPNMB recidivantes/refractarios

Criterios de inclusión:

• La muestra de tumor archivada debe ser positiva para la expresión de GPNMB mediante pruebas de laboratorio central, definida como ≥ 50 % de células tumorales con intensidad de tinción de 2+ o 3+ mediante inmunohistoquímica.

• Los participantes deben tener un diagnóstico confirmado histológica y/o citológicamente de uno de los siguientes tumores que sea avanzado/metastásico/recurrente o irresecable, para el cual no existe terapia curativa.

  • sarcoma de partes blandas alveolar
  • carcinoma de células renales (excluyendo el de células claras)
  • cáncer de mama triple negativo (ER, PR y HER-2 negativos según los criterios de ASCO/CAP)
• Los participantes deben tener disponible un bloque de tejido fijado en formol e incluido en parafina (de tumor primario o metastásico) y deben haber proporcionado consentimiento informado para la liberación del bloque.

• Presencia de enfermedad documentada radiológicamente. Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días posteriores a la inscripción y repetirse 14 días antes de la linfodepleción. Todos los participantes deben tener enfermedad medible según lo definido por RECIST 1.1. Los criterios para definir enfermedad medible son los siguientes:

  • Radiografía de tórax ≥ 20 mm
  • Tomografía computarizada (con grosor de corte de 5 mm) 10 mm -> diámetro más largo
  • Examen físico (usando calibradores) ≥ 10 mm
  • Ganglios linfáticos por tomografía computarizada ≥ 15 mm -> medido en eje corto
• Los participantes con ASPS deben tener ≥ 15 años de edad.
• Los participantes con TNBC y RCC deben tener ≥ 18 años de edad.
• Estado funcional ECOG de 0 o 1 o Karnofsky o Lansky > 60.
• Expectativa de vida anticipada de ≥ 6 meses.

• Los participantes deben haber recibido terapia sistémica previa como se muestra a continuación; se pueden hacer excepciones si es necesario administrar terapia sistémica adicional (puente) después de la leucaféresis, pero debe ser acordado por CCTG. Para participantes muy pretratados (es decir, aquellos que han recibido más de 3 líneas de tratamiento), por favor contacte a CCTG antes del cribado/inscripción para discutir.

  • ASPS - haber completado toda la terapia sistémica disponible que ha demostrado mejorar la supervivencia (a menos que esté contraindicada).

  • TNBC

    1. Enfermedad progresiva después de al menos una línea de tratamiento sistémico para enfermedad metastásica que debe incluir un ADC (todos los participantes) y un ICI (participantes cuyos tumores expresan PD-L1). Contacte a CCTG si los participantes no son elegibles para terapia ADC/PD-L1.
    2. No más de 3 líneas de tratamiento para enfermedad metastásica.
    3. Debe haber recibido al menos 1 línea previa de quimioterapia citotóxica para cáncer de mama, en cualquier contexto, que debe haber incluido una antraciclina y un taxano (a menos que estén contraindicados). Algunos participantes que no hayan recibido terapia con antraciclina y taxano pueden considerarse elegibles después de discusión con CCTG.
  • RCC - debe tener enfermedad progresiva después de al menos una línea de tratamiento sistémico para enfermedad metastásica que debe haber incluido un ICI y un agente dirigido a VEGFR (a menos que esté contraindicado).

• Los participantes deben haberse recuperado hasta ≤ grado 1 de toda toxicidad reversible relacionada con terapias previas. Debe haber ocurrido un período de lavado adecuado como se indica a continuación antes de tanto la leucaféresis como la linfodepleción. El más largo de uno de los siguientes:

  • 3 semanas para quimioterapia citotóxica o 4 semanas para inmunoterapia
  • 5 vidas medias para agentes en investigación (solo aplicable antes de la leucaféresis; no permitido entre leucaféresis y linfodepleción)
  • Duración del ciclo estándar de terapias estándar
• Se permite cirugía mayor previa siempre que la cirugía haya ocurrido al menos 21 días antes de la inscripción del participante y que haya ocurrido cicatrización de la herida.
• Se permite radioterapia externa previa siempre que hayan transcurrido un mínimo de 28 días entre la última dosis de radiación y la fecha de inscripción. Se pueden hacer excepciones para radioterapia de baja dosis, no mielosupresora después de consulta con CCTG. No se permite radioterapia concurrente.
• Neutrófilos absolutos ≥ 1.5 x 10^9/L; Plaquetas ≥100 x 10^9/L; Hemoglobina ≥80g/L; Recuento absoluto de linfocitos ≥150/uL; Coagulación (INR/TP y TTP) dentro de límites normales; Bilirrubina ≤ LSN; AST ≤2.5 x LSN; ALT ≤5.0 x LSN si el participante tiene metástasis hepáticas; Aclaramiento de creatinina ≥40mL/min
• El consentimiento y asentimiento, cuando corresponda, deben obtenerse adecuadamente de acuerdo con los requisitos locales y regulatorios aplicables. Cada participante o su padre/tutor legal (si corresponde) debe firmar un formulario de consentimiento antes del cribado en el ensayo para documentar su voluntad de participar.
• Apto para leucaféresis y tiene acceso venoso adecuado para recolección de células.
• Los participantes deben ser accesibles para tratamiento y seguimiento. Los participantes inscritos en este ensayo deben ser tratados y seguidos en el centro participante durante un mínimo de 12 meses o durante el tiempo que el médico tratante considere necesario y después de discusión con CCTG.
• Los participantes deben aceptar regresar a su sitio de inscripción para cualquier evento adverso que pueda ocurrir dentro de los primeros 12 meses de tratamiento o durante el tiempo que su médico del ensayo considere necesario y, en opinión del investigador, ser capaces de cumplir con todas las visitas o procedimientos requeridos por el protocolo, incluidas las visitas de seguimiento, o cumplir con los requisitos del estudio para la participación.
• De acuerdo con la política de CCTG, la leucaféresis debe realizarse dentro de los 5 días laborables posteriores a la inscripción del participante.
• Los participantes con potencial de procreación deben haber acordado usar un método anticonceptivo altamente efectivo.

Criterios de exclusión:

• Los participantes con una malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación son elegibles para este ensayo. Sin embargo, los participantes en terapia anticancerosa activa para otras malignidades avanzadas o metastásicas no son elegibles. Consulte a CCTG para participantes que estén en terapias adyuvantes después de cirugía curativa o en casos donde se considere que el participante puede ser elegible (por ejemplo, TCC de vejiga recibiendo terapias locales o LLC que no requiere terapia activa).
• Tratamiento concurrente con otra terapia anticancerosa (ver Sección 4.1.8, si hay un retraso considerable entre inscripción y linfodepleción/infusión de GCAR1, se pueden considerar tratamientos puente después de discusión con CCTG).

• Terapia previa con

  • un producto de terapia génica o cualquier terapia de células T adoptiva
  • terapia previa dirigida a GPNMB.
• Vacunación atenuada viva administrada dentro de los 30 días previos o planeada dentro de los 30 días posteriores a la terapia con GCAR1.
• Participantes que requieren terapia con esteroides sistémicos continua o concurrente (en dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos al tratamiento con GCAR1. Se permiten aplicaciones tópicas, aerosoles inhalados, gotas para los ojos o inyecciones locales (por ejemplo, intraarticulares).
• Inmunodeficiencia primaria o antecedentes de enfermedad autoinmune grave (incluyendo: enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, lupus sistémico) que requiera agentes inmunosupresores/agentes modificadores de la enfermedad sistémicos dentro de los 2 años posteriores a la inscripción. La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

• Participantes con infecciones activas o no controladas o con enfermedades o condiciones médicas graves que no permitirían que el participante sea manejado según el protocolo incluyendo pero no limitado a:

  • Virus de la hepatitis B o C (VHB o VHC). Para participantes con infección previa por VHB o VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen carga viral indetectable mediante PCR cuantitativa y/o pruebas de ácidos nucleicos
  • VIH positivo por serología y PCR
  • Infección fúngica, bacteriana, viral u otra no controlada
  • Infección actual con HTLV-1
  • Tuberculosis
  • Sífilis
  • Virus del Nilo Occidental
• Participantes que han experimentado condiciones cardiovasculares no tratadas y/o no controladas y/o tienen disfunción cardíaca sintomática (incluyendo arritmias ventriculares cardíacas que requieren medicación, antecedentes de defectos de conducción auriculoventricular de 2º o 3º grado) o que han tenido angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro del año anterior. Todos los participantes deben tener una FEVI ≥45 % evaluada por ecocardiograma o MUGA, un electrocardiograma sin características clínicamente significativas incluyendo QTc < 450 mseg* y saturaciones de oxígeno en aire ambiente ≥92 %.
• Sensibilidad o alergia conocida a fludarabina, ciclofosfamida o cualquiera de sus componentes, o a GCAR1 o cualquiera de sus componentes, incluyendo DMSO y HSA.
• Metástasis intracerebrales activas o enfermedad leptomeníngea. Los participantes que han recibido tratamiento definitivo, están clínicamente estables y no requieren corticosteroides son elegibles para participar en el ensayo. Los participantes con metástasis intracerebrales tratadas y estables necesitarán vigilancia por imágenes (ver Sección 5.0).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.