GCAR1, en Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-celleterapi for tilbakevendende/refraktære GPNMB-uttrykkende solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Arkiivtumorprøve må være positiv for GPNMB-uttrykk ved sentrallaboratorietesting, definert som ≥ 50 % av tumorcellene med 2+ eller 3+ fargeintensitet ved immunohistokjemi.

• Deltakere må ha en histologisk og/eller cytologisk bekreftet diagnose av en av følgende tumorer som er avansert/metastatisk/recidiverende eller ufjerndbar, og som det ikke finnes kurativ behandling for.

  • alveolær mykvevssarkom
  • nyrecellekarsinom (unntatt klarcelle)
  • trippel-negativ brystkreft (ER, PR og HER-2 negativ som definert av ASCO/CAP-kriterier)
• Deltakere må ha en formalinfiksert paraffininnbakt vevsblokk (fra primær eller metastatisk tumor) tilgjengelig og må ha gitt informert samtykke for frigivelse av blokken.

• Tilstedeværelse av radiologisk dokumentert sykdom. Alle radiologiske undersøkelser må være utført innen 28 dager etter inkludering og gjentatt 14 dager før lymfodepletering. Alle deltakere må ha målbart sykdom som definert av RECIST 1.1. Kriteriene for å definere målbart sykdom er som følger:

  • Røntgen av brystkassen ≥ 20 mm
  • CT-skanning (med skjæretykkelse på 5 mm) 10 mm -> lengste diameter
  • Fysisk undersøkelse (ved bruk av skyvelære) ≥ 10 mm
  • Lymfeknuter ved CT-skanning ≥ 15 mm -> målt i kort akse
• ASPS-deltakere må være ≥ 15 år.
• TNBC- og RCC-deltakere må være ≥ 18 år.
• ECOG ytelsesstatus på 0 eller 1 eller Karnofsky eller Lansky > 60.
• Forventet levealder på ≥ 6 måneder.

• Deltakere må ha fått tidligere systemisk behandling som vist nedenfor; unntak kan gjøres hvis ytterligere systemisk (overgangs)behandling må gis etter leukoferese, men må være avtalt med CCTG. For tungt forbehandlede deltakere (dvs. de som har fått mer enn 3 behandlingslinjer), vennligst kontakt CCTG før screening/inkludering for diskusjon.

  • ASPS - fullført all tilgjengelig systemisk behandling som har vist seg å forbedre overlevelse (med mindre kontraindisert).

  • TNBC

    1. Progressiv sykdom etter minst én linje med systemisk behandling for metastatisk sykdom som må inkludere en ADC (alle deltakere) og en ICI (deltakere hvis tumorer uttrykker PD-L1). Kontakt CCTG hvis deltakere ikke er kvalifisert for ADC/PD-L1-behandling.
    2. Ikke mer enn 3 behandlingslinjer for metastatisk sykdom.
    3. Må ha hatt minst 1 tidligere linje med cytotoksisk kjemoterapi for brystkreft, i hvilket som helst setting, som må ha inkludert et antracyklin og et taxan (med mindre kontraindisert). Utvalgte deltakere som ikke har fått både antracyklin- og taxanbehandling kan vurderes kvalifisert etter diskusjon med CCTG.
  • RCC - må ha progressiv sykdom etter minst én linje med systemisk behandling for metastatisk sykdom som må ha inkludert en ICI og en VEGFR-målsrettet substans (med mindre kontraindisert).

• Deltakere må ha kommet seg til ≤ grad 1 fra all reversibel toksisitet relatert til tidligere behandlinger. Tilstrekkelig utvaskingsperiode som følger før både leukoferese og lymfodepletering må ha funnet sted. Lengste av ett av følgende:

  • 3 uker for cytotoksisk kjemoterapi eller 4 uker for immunterapi
  • 5 halveringstider for undersøkelsesmidler (kun gjeldende før leukoferese; ikke tillatt mellom leukoferese og lymfodepletering)
  • Standard sykluslengde for standardbehandlinger
• Tidligere større kirurgi er tillatt forutsatt at kirurgien skjedde minst 21 dager før deltakerinkludering og at sårheling har funnet sted.
• Tidligere ekstern strålebehandling er tillatt forutsatt at minimum 28 dager har gått mellom siste stråledose og inkluderingsdato. Unntak kan gjøres for lavdose, ikke-myelosuppressiv strålebehandling etter konsultasjon med CCTG. Samtidig strålebehandling er ikke tillatt.
• Absolutt neutrofilantall ≥ 1,5 x 10^9/L; Trombocytter ≥100 x 10^9/L; Hemoglobin ≥80g/L; Absolutt lymfocyttantall ≥150/µL; Koagulasjon (INR/PT og PTT) innenfor normale grenser; Bilirubin ≤ ØV; AST ≤2,5 x ØV; ALT ≤5,0 x ØV hvis deltaker har levermetastaser; Kreatinrense ≥40mL/min
• Samtykke og assent, når aktuelt, må være riktig innhentet i samsvar med gjeldende lokale og regulatoriske krav. Hver deltaker eller deres forelder/verge (hvis aktuelt) må signere et samtykkeskjema før screening i studien for å dokumentere deres vilje til å delta.
• Egnede for leukoferese og har tilstrekkelig venetilgang for cellesamling.
• Deltakere må være tilgjengelige for behandling og oppfølging. Deltakere inkludert i denne studien må behandles og følges opp ved det deltakende senteret i minst 12 måneder eller så lenge det anses nødvendig av behandlende lege og etter diskusjon med CCTG.
• Deltakere må samtykke i å returnere til sitt inkluderingssted for eventuelle bivirkninger som kan oppstå innen de første 12 månedene av behandling eller så lenge det anses nødvendig av studielegen, og må etter forskerens vurdering være i stand til å følge alle protokollkrevende studiebesøk eller prosedyrer, inkludert oppfølgingsbesøk, eller følge studieforutsetninger for deltakelse.
• I samsvar med CCTG-politikk må leukoferese utføres innen 5 arbeidsdager etter deltakerinkludering.
• Deltakere med barnepotensial må ha samtykket i å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode.

Eksklusjonskriterier:

• Deltakere med en tidligere eller samtidig malignitet hvis naturlige forløp eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektivitetsvurderingen av det undersøkelsesmessige regimen er kvalifiserte for denne studien. Imidlertid er deltakere på aktiv antikreftbehandling for andre avanserte eller metastatiske maligniteter ikke kvalifiserte. Konsulter CCTG for deltakere som er på adjuvansbehandling etter kurativ kirurgi eller i tilfeller hvor det anses at deltakeren kan være kvalifisert (for eksempel TCC-blære som mottar lokalbehandlinger eller CLL som ikke krever aktiv behandling).
• Samtidig behandling med annen antikreftbehandling (se seksjon 4.1.8, hvis det er betydelig forsinkelse mellom inkludering og lymfodepletering/GCAR1-infusjon, kan overgangsbehandlinger vurderes etter diskusjon med CCTG).

• Tidligere behandling med

  • et genterapiprodukt eller enhver adoptiv T-celleterapi
  • tidligere GPNMB-målsrettet behandling.
• Levende dempet vaksinasjon gitt innen 30 dager før eller planlagt innen 30 dager etter GCAR1-behandling.
• Deltakere som krever fortsatt eller samtidig systemisk steroidbehandling (med doser over 10 mg/dag prednison eller ekvivalent) eller annen form for immunosuppressiv behandling innen 7 dager før GCAR1-behandling. Topiske applikasjoner, inhalasjonsspray, øyedråper eller lokale injeksjoner (f.eks. intraartikulære) er tillatt.
• Primærimmunsvikt eller historie med alvorlig autoimmun sykdom (inkludert: Crohns sykdom, revmatoid artritt, systemisk lupus) som krever immunosuppressive midler/systemiske sykdomsmodifiserende midler innen 2 år etter inkludering. Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologisk kortikosteroid-erstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsuffisiens, etc.) regnes ikke som en form for systemisk behandling.

• Deltakere med aktive eller ukontrollerte infeksjoner eller med alvorlige sykdommer eller medisinske tilstander som ikke ville tillatt deltakeren å bli behandlet i henhold til protokollen, inkludert, men ikke begrenset til:

  • Hepatitt B- eller C-virus (HBV eller HCV). For deltakere med tidligere HBV- eller HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifiserte hvis de har en umålbart virusmengde via kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretesting
  • HIV-positiv ved serologi og PCR
  • Ukontrollert sopp-, bakteriell-, viral eller annen infeksjon
  • Nåværende infeksjon med HTLV-1
  • Tuberkulose
  • Syfilis
  • Vest-Nil-virus
• Deltakere som har opplevd ubehandlede og/eller ukontrollerte kardiovaskulære tilstander og/eller har symptomatisk kardiell dysfunksjon (inkludert ventrikulære arytmier som krever medisinering, historie med 2. eller 3. grad atrioventrikulære ledningsdefekter) eller som har hatt ustabil angina, kongestiv hjertesvikt eller hjerteinfarkt det siste året. Alle deltakere bør ha en LVEF ≥45 % evaluert ved ekkokardiogram eller MUGA, et elektrokardiogram uten klinisk signifikante funn inkludert QTc<450 msek* og oksygenmetning på romluft ≥92 %.
• Kjent følsomhet eller allergi overfor fludarabin, syklofosfamid eller noen av deres komponenter, eller overfor GCAR1 eller noen av dens komponenter, inkludert DMSO og HSA.
• Aktive intrakranielle metastaser eller leptomeningeal sykdom. Deltakere som har mottatt definitiv behandling, er klinisk stabile og ikke krever kortikosteroider er kvalifiserte til å delta i studien. Deltakere med behandlede og stabile intrakranielle metastaser vil måtte gjennomgå bildeovervåking (se seksjon 5.0).
• Gravide eller ammende kvinner.