GCAR1, терапия Т-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR) для рецидивирующих/рефрактерных солидных опухолей, экспрессирующих GPNMB

Критерии включения:

• Архивный образец опухоли должен быть положительным по экспрессии GPNMB по результатам тестирования в центральной лаборатории, что определяется как ≥ 50% опухолевых клеток с интенсивностью окрашивания 2+ или 3+ по данным иммуногистохимии.

• Участники должны иметь гистологически и/или цитологически подтвержденный диагноз одной из следующих опухолей, которая является распространенной/метастатической/рецидивирующей или неоперабельной, при которой не существует радикальной терапии.

  • альвеолярная саркома мягких тканей
  • почечно-клеточная карцинома (за исключением светлоклеточной)
  • трижды негативный рак молочной железы (отрицательный по ER, PR и HER-2, как определено критериями ASCO/CAP)
• Участники должны иметь доступный блок ткани, фиксированный формалином и залитый в парафин (из первичной опухоли или метастаза), и должны дать информированное согласие на предоставление блока.

• Наличие рентгенологически документированного заболевания. Все рентгенологические исследования должны быть выполнены в течение 28 дней после включения и повторены за 14 дней до лимфодеплеции. Все участники должны иметь измеримое заболевание, определяемое по критериям RECIST 1.1. Критерии определения измеримого заболевания следующие:

  • Рентгенография органов грудной клетки ≥ 20 мм
  • КТ (с толщиной среза 5 мм) 10 мм -> наибольший диаметр
  • Физикальный осмотр (с использованием калипера) ≥ 10 мм
  • Лимфатические узлы по данным КТ ≥ 15 мм -> измерение по короткой оси
• Участники с ASPS должны быть в возрасте ≥ 15 лет.
• Участники с TNBC и RCC должны быть в возрасте ≥ 18 лет.
• Общее состояние по шкале ECOG 0 или 1, или по шкале Карновского/Лански > 60.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.

• Участники должны были получить предшествующую системную терапию, как указано ниже; исключения могут быть сделаны, если требуется проведение дополнительной системной (поддерживающей) терапии после лейкафереза, но это должно быть согласовано с CCTG. Для участников, получивших множество предшествующих линий лечения (т.е. тех, кто получил более 3 линий лечения), пожалуйста, свяжитесь с CCTG до скрининга/включения для обсуждения.

  • ASPS — завершена вся доступная системная терапия, которая показала улучшение выживаемости (если нет противопоказаний).

  • TNBC

    1. Прогрессирование заболевания после как минимум одной линии системного лечения метастатического заболевания, которое должно включать ADC (все участники) и ICI (участники, у опухолей которых экспрессируется PD-L1). Свяжитесь с CCTG, если участники не имеют права на терапию ADC/PD-L1.
    2. Не более 3 линий лечения метастатического заболевания.
    3. Должна была быть получена как минимум 1 предшествующая линия цитотоксической химиотерапии по поводу рака молочной железы, в любой ситуации, которая должна была включать антрациклин и таксан (если нет противопоказаний). Отдельные участники, которые не получали терапию как антрациклином, так и таксаном, могут быть рассмотрены как подходящие после обсуждения с CCTG.
  • RCC — должно быть прогрессирование заболевания после как минимум одной линии системного лечения метастатического заболевания, которое должно было включать ICI и таргетный агент VEGFR (если нет противопоказаний).

• Участники должны восстановиться до ≤ 1 степени от всей обратимой токсичности, связанной с предыдущими терапиями. Должен был произойти адекватный период отмены, как указано ниже, как до лейкафереза, так и до лимфодеплеции. Наибольший из следующих периодов:

  • 3 недели для цитотоксической химиотерапии или 4 недели для иммунотерапии
  • 5 периодов полувыведения для исследуемых агентов (применимо только до лейкафереза; не разрешено между лейкаферезом и лимфодеплецией)
  • Стандартная продолжительность цикла стандартных терапий
• Предыдущее крупное хирургическое вмешательство разрешено при условии, что операция была выполнена как минимум за 21 день до включения участника и произошло заживление раны.
• Предыдущая внешняя лучевая терапия разрешена при условии, что прошло минимум 28 дней между последней дозой облучения и датой включения. Исключения могут быть сделаны для низкодозной, немиелосупрессивной лучевой терапии после консультации с CCTG. Сопутствующая лучевая терапия не разрешена.
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 10^9/л; Тромбоциты ≥100 x 10^9/л; Гемоглобин ≥80 г/л; Абсолютное количество лимфоцитов ≥150/мкл; Коагуляция (МНО/ПВ и АЧТВ) в пределах нормы; Билирубин ≤ ВГН; АСТ ≤2,5 x ВГН; АЛТ ≤5,0 x ВГН, если у участника есть метастазы в печени; Клиренс креатинина ≥40 мл/мин
• Согласие и, при необходимости, согласие несовершеннолетнего должны быть надлежащим образом получены в соответствии с применимыми местными и нормативными требованиями. Каждый участник или его родитель/законный опекун (при необходимости) должен подписать форму согласия до скрининга для участия в исследовании, чтобы подтвердить свою готовность к участию.
• Подходит для лейкафереза и имеет адекватный венозный доступ для сбора клеток.
• Участники должны быть доступны для лечения и наблюдения. Участники, включенные в это исследование, должны получать лечение и наблюдаться в участвующем центре как минимум в течение 12 месяцев или столько, сколько сочтет необходимым лечащий врач и после обсуждения с CCTG.
• Участники должны согласиться вернуться в свой включающий центр при любых нежелательных явлениях, которые могут возникнуть в течение первых 12 месяцев лечения или столько, сколько сочтет необходимым их врач по исследованию, и, по мнению исследователя, быть способными соблюдать все требуемые протоколом визиты или процедуры исследования, включая визиты наблюдения, или соблюдать требования исследования для участия.
• В соответствии с политикой CCTG, лейкаферез должен быть выполнен в течение 5 рабочих дней после включения участника.
• Участники детородного потенциала должны были согласиться использовать высокоэффективный метод контрацепции.

Критерии исключения:

• Участники с предшествующей или сопутствующей злокачественной опухолью, естественное течение или лечение которой не имеет потенциала для вмешательства в оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании. Однако участники, получающие активную противоопухолевую терапию по поводу других распространенных или метастатических злокачественных опухолей, не имеют права. Проконсультируйтесь с CCTG для участников, которые получают адъювантную терапию после радикальной операции, или в случаях, когда считается, что участник может быть подходящим (например, TCC мочевого пузыря, получающий локальные терапии, или CLL, не требующий активной терапии).
• Сопутствующее лечение другой противоопухолевой терапией (см. раздел 4.1.8, если существует значительная задержка между включением и лимфодеплецией/введением GCAR1, поддерживающие лечения могут быть рассмотрены после обсуждения с CCTG).

• Предшествующая терапия

  • продуктом генной терапии или любой адаптивной Т-клеточной терапией
  • предшествующей терапией, нацеленной на GPNMB.
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до или запланированное в течение 30 дней после терапии GCAR1.
• Участники, которым требуется продолжение или сопутствующая системная стероидная терапия (в дозах более 10 мг/день преднизона или эквивалента) или любая другая форма иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до лечения GCAR1. Местные аппликации, ингаляционные спреи, глазные капли или локальные инъекции (например, внутрисуставные) допустимы.
• Первичный иммунодефицит или история тяжелого аутоиммунного заболевания (включая: болезнь Крона, ревматоидный артрит, системную красную волчанку), требующего применения иммуносупрессивных агентов/системных модифицирующих заболевание агентов в течение 2 лет до включения. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая кортикостероидная заместительная терапия при недостаточности надпочечников или гипофиза и т.д.) не считается формой системного лечения.

• Участники с активными или неконтролируемыми инфекциями или с серьезными заболеваниями или медицинскими состояниями, которые не позволяют участнику управляться в соответствии с протоколом, включая, но не ограничиваясь:

  • Вирус гепатита B или C (HBV или HCV). Для участников с предыдущей инфекцией HBV или HCV, которые в настоящее время получают лечение, они имеют право, если у них неопределяемая вирусная нагрузка с помощью количественной ПЦР и/или тестирования на нуклеиновые кислоты
  • ВИЧ-положительные по серологии и ПЦР
  • Неконтролируемая грибковая, бактериальная, вирусная или другая инфекция
  • Текущая инфекция HTLV-1
  • Туберкулез
  • Сифилис
  • Вирус Западного Нила
• Участники, которые перенесли нелеченные и/или неконтролируемые сердечно-сосудистые состояния и/или имеют симптоматическую сердечную дисфункцию (включая желудочковые аритмии, требующие медикаментозного лечения, историю атриовентрикулярных блокад 2-й или 3-й степени) или которые имели нестабильную стенокардию, застойную сердечную недостаточность или инфаркт миокарда в течение предыдущего года. У всех участников должна быть ФВ ЛЖ ≥45% по оценке эхокардиограммы или MUGA, электрокардиограмма без клинически значимых особенностей, включая QTc <450 мсек*, и сатурация кислорода на воздухе помещения ≥92%.
• Известная чувствительность или аллергия к флударабину, циклофосфамиду или любому из их компонентов, или к GCAR1 или любому из его компонентов, включая ДМСО и ЧСА.
• Активные внутримозговые метастазы или лептоменингеальная болезнь. Участники, которые получили радикальное лечение, клинически стабильны и не требуют кортикостероидов, имеют право участвовать в исследовании. Участники с леченными и стабильными внутримозговыми метастазами должны будут пройти визуализационный контроль (см. раздел 5.0).
• Беременные или кормящие женщины.