GCAR1, uma Terapia com Células T com Recetor de Antigénio Quimérico (CAR) para Tumores Sólidos com Expressão de GPNMB Recidivantes/Refratários

Critérios de Inclusão:

• A amostra tumoral arquivada deve ser positiva para expressão de GPNMB por testes laboratoriais centrais, definida como ≥ 50% das células tumorais com intensidade de coloração 2+ ou 3+ por imuno-histoquímica.

• Os participantes devem ter um diagnóstico histologicamente e/ou citologicamente confirmado de um dos seguintes tumores que seja avançado/metastático/recorrente ou irressecável, para o qual não exista terapia curativa.

  • sarcoma de partes moles alveolar
  • carcinoma de células renais (excluindo células claras)
  • cancro da mama triplo negativo (ER, PR e HER-2 negativos conforme definido pelos critérios ASCO/CAP)
• Os participantes devem ter um bloco de tecido fixado em formalina e incluído em parafina (de tumor primário ou metastático) disponível e devem ter fornecido consentimento informado para a libertação do bloco.

• Presença de doença documentada radiologicamente. Todos os estudos radiológicos devem ser realizados dentro de 28 dias após a inscrição e repetidos 14 dias antes da linfodepleção. Todos os participantes devem ter doença mensurável conforme definido pelo RECIST 1.1. Os critérios para definir doença mensurável são os seguintes:

  • Radiografia torácica ≥ 20 mm
  • Tomografia computorizada (com espessura de corte de 5 mm) 10 mm -> maior diâmetro
  • Exame físico (usando paquímetros) ≥ 10 mm
  • Gânglios linfáticos por TC ≥ 15 mm -> medido no eixo curto
• Participantes com ASPS devem ter ≥ 15 anos de idade.
• Participantes com TNBC e RCC devem ter ≥ 18 anos de idade.
• Estado de desempenho ECOG de 0 ou 1 ou Karnofsky ou Lansky > 60.
• Expectativa de vida antecipada de ≥ 6 meses.

• Os participantes devem ter recebido terapia sistémica prévia conforme mostrado abaixo; podem ser feitas exceções se for necessário administrar terapia sistémica adicional (ponte) após a leucaférese, mas deve ser acordado com o CCTG. Para participantes muito pré-tratados (ou seja, aqueles que receberam mais de 3 linhas de tratamento), contacte o CCTG antes do rastreio/inscrição para discutir.

  • ASPS - ter completado toda a terapia sistémica disponível que tenha demonstrado melhorar a sobrevivência (a menos que contraindicada).

  • TNBC

    1. Doença progressiva após pelo menos uma linha de tratamento sistémico para doença metastática, que deve incluir um ADC (todos os participantes) e um ICI (participantes cujos tumores expressam PD-L1). Contacte o CCTG se os participantes não forem elegíveis para terapia ADC/PD-L1.
    2. Não mais de 3 linhas de tratamento para doença metastática.
    3. Deve ter tido pelo menos 1 linha prévia de quimioterapia citotóxica para cancro da mama, em qualquer cenário, que deve ter incluído uma antraciclina e um taxano (a menos que contraindicado). Alguns participantes que não receberam terapia com antraciclina e taxano podem ser considerados elegíveis após discussão com o CCTG.
  • RCC - deve ter doença progressiva após pelo menos uma linha de tratamento sistémico para doença metastática que deve ter incluído um ICI e um agente direcionado ao VEGFR (a menos que contraindicado).

• Os participantes devem ter recuperado para ≤ grau 1 de toda a toxicidade reversível relacionada com terapias anteriores. Deve ter ocorrido um período de washout adequado conforme indicado abaixo, antes tanto da leucaférese como da linfodepleção. O mais longo dos seguintes:

  • 3 semanas para quimioterapia citotóxica ou 4 semanas para imunoterapia
  • 5 meias-vidas para agentes investigacionais (aplicável apenas antes da leucaférese; não permitido entre leucaférese e linfodepleção)
  • Duração padrão do ciclo de terapias padrão
• Cirurgia maior prévia é permitida desde que a cirurgia tenha ocorrido pelo menos 21 dias antes da inscrição do participante e que tenha ocorrido cicatrização da ferida.
• Radiação externa prévia é permitida desde que tenham decorrido pelo menos 28 dias entre a última dose de radiação e a data de inscrição. Podem ser feitas exceções para radioterapia de baixa dose, não mielossupressora, após consulta com o CCTG. Radioterapia concorrente não é permitida.
• Neutrófilos absolutos ≥ 1,5 x 10^9/L; Plaquetas ≥100 x 10^9/L; Hemoglobina ≥80g/L; Contagem absoluta de linfócitos ≥150/uL; Coagulação (INR/PT e PTT) dentro dos limites normais; Bilirrubina ≤ ULN; AST ≤2,5 x UNL; ALT ≤5,0 x UNL se o participante tiver metástases hepáticas; Clearance de creatinina ≥40mL/min
• Consentimento e assentimento, quando aplicável, devem ser obtidos adequadamente de acordo com os requisitos regulamentares e locais aplicáveis. Cada participante ou seu progenitor/tutor legal (se aplicável) deve assinar um formulário de consentimento antes do rastreio para o ensaio para documentar sua vontade de participar.
• Apto para leucaférese e tem acesso venoso adequado para colheita de células.
• Os participantes devem estar acessíveis para tratamento e acompanhamento. Os participantes inscritos neste ensaio devem ser tratados e acompanhados no centro participante por um mínimo de 12 meses ou pelo tempo que for considerado necessário pelo médico tratante e após discussão com o CCTG.
• Os participantes devem concordar em regressar ao seu local de inscrição para quaisquer eventos adversos que possam ocorrer nos primeiros 12 meses de tratamento ou pelo tempo que for considerado necessário pelo seu médico do ensaio e devem, na opinião do investigador, ser capazes de cumprir todas as visitas ou procedimentos do estudo exigidos pelo protocolo, incluindo visitas de acompanhamento, ou cumprir os requisitos do estudo para participação.
• De acordo com a política do CCTG, a leucaférese deve ser realizada dentro de 5 dias úteis após a inscrição do participante.
• Participantes com potencial de engravidar devem ter concordado em usar um método contracetivo altamente eficaz.

Critérios de Exclusão:

• Participantes com uma neoplasia prévia ou concorrente cuja história natural ou tratamento não tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime investigacional são elegíveis para este ensaio. No entanto, participantes em terapia anticancerígena ativa para outras neoplasias avançadas ou metastáticas não são elegíveis. Consulte o CCTG para participantes que estão em terapias adjuvantes após cirurgia curativa ou em casos em que se considere que o participante pode ser elegível (por exemplo, TCC da bexiga recebendo terapias locais ou LLC não requerendo terapia ativa).
• Tratamento concorrente com outra terapia anticancerígena (ver Secção 4.1.8, se houver um atraso considerável entre a inscrição e a linfodepleção/infusão de GCAR1, tratamentos de ponte podem ser considerados após discussão com o CCTG).

• Terapia prévia com

  • um produto de terapia genética ou qualquer terapia de células T adotiva
  • terapia direcionada a GPNMB prévia.
• Vacinação atenuada viva administrada dentro de 30 dias antes ou planeada dentro de 30 dias após a terapia GCAR1.
• Participantes que requerem terapia sistémica contínua ou concorrente com esteroides (em doses superiores a 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do tratamento com GCAR1. Aplicações tópicas, sprays inalados, colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares) são permitidas.
• Imunodeficiência primária ou história de doença autoimune grave (incluindo: doença de Crohn, artrite reumatoide, lúpus sistémico) que requeira agentes imunossupressores/agentes modificadores da doença sistémicos dentro de 2 anos após a inscrição. Terapia de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de substituição com corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistémico.

• Participantes com infeções ativas ou não controladas ou com doenças ou condições médicas graves que não permitam que o participante seja gerido de acordo com o protocolo, incluindo, mas não se limitando a:

  • Vírus da hepatite B ou C (HBV ou HCV). Para participantes com infeção prévia por HBV ou HCV que estão atualmente em tratamento, são elegíveis se tiverem carga viral indetetável por PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico
  • HIV positivo por sorologia e PCR
  • Infeção fúngica, bacteriana, viral ou outra não controlada
  • Infeção atual com HTLV-1
  • Tuberculose
  • Sífilis
  • Vírus do Nilo Ocidental
• Participantes que tenham experienciado condições cardiovasculares não tratadas e/ou não controladas e/ou tenham disfunção cardíaca sintomática (incluindo arritmias ventriculares cardíacas que requeiram medicação, história de defeitos de condução atrioventricular de 2º ou 3º grau) ou que tenham tido angina instável, insuficiência cardíaca congestiva ou enfarte do miocárdio no ano anterior. Todos os participantes devem ter uma FEVE ≥45% avaliada por ecocardiograma ou MUGA, um eletrocardiograma sem características clinicamente significativas, incluindo QTc<450 msec* e saturações de oxigénio em ar ambiente ≥92%.
• Sensibilidade ou alergia conhecida à fludarabina, ciclofosfamida ou qualquer um dos seus componentes, ou ao GCAR1 ou qualquer um dos seus componentes, incluindo DMSO e HSA.
• Metástases intracerebrais ativas ou doença leptomeníngea. Participantes que tenham recebido tratamento definitivo, estejam clinicamente estáveis e não requeiram corticosteroides são elegíveis para participar no ensaio. Participantes com metástases intracerebrais tratadas e estáveis precisarão de realizar vigilância por imagem (ver Secção 5.0).
• Mulheres grávidas ou a amamentar.