GCAR1, una terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) per tumori solidi recidivanti/refrattari che esprimono GPNMB

Criteri di inclusione:

• Il campione tumorale d'archivio deve risultare positivo per l'espressione di GPNMB tramite test di laboratorio centrale, definito come ≥ 50% delle cellule tumorali con intensità di colorazione 2+ o 3+ mediante immunoistochimica.

• I partecipanti devono avere una diagnosi istologicamente e/o citologicamente confermata di uno dei seguenti tumori che sia avanzato/metastatico/recidivante o non resecabile, per il quale non esiste una terapia curativa.

  • sarcoma alveolare delle parti molli
  • carcinoma renale a cellule (escluso il carcinoma a cellule chiare)
  • carcinoma mammario triplo negativo (ER, PR e HER-2 negativo come definito dai criteri ASCO/CAP)
• I partecipanti devono avere un blocco di tessuto incluso in paraffina fissato in formalina (da tumore primario o metastatico) disponibile e devono aver fornito il consenso informato per il rilascio del blocco.

• Presenza di malattia documentata radiologicamente. Tutti gli studi di radiologia devono essere eseguiti entro 28 giorni dall'arruolamento e ripetuti 14 giorni prima della linfodeplezione. Tutti i partecipanti devono avere una malattia misurabile come definito da RECIST 1.1. I criteri per definire la malattia misurabile sono i seguenti:

  • Radiografia del torace ≥ 20 mm
  • Tomografia computerizzata (con spessore di strato di 5 mm) 10 mm -> diametro maggiore
  • Esame fisico (utilizzando calibri) ≥ 10 mm
  • Linfonodi tramite TC ≥ 15 mm -> misurati nell'asse corto
• I partecipanti con ASPS devono avere un'età ≥ 15 anni.
• I partecipanti con TNBC e RCC devono avere un'età ≥ 18 anni.
• Stato di performance ECOG di 0 o 1 o Karnofsky o Lansky > 60.
• Aspettativa di vita prevista di ≥ 6 mesi.

• I partecipanti devono aver ricevuto una terapia sistemica precedente come mostrato di seguito; possono essere fatte eccezioni se è necessario somministrare un'ulteriore terapia sistemica (di bridging) dopo la leucoaferesi ma deve essere concordata con il CCTG. Per i partecipanti fortemente pretrattati (cioè quelli che hanno ricevuto più di 3 linee di trattamento), si prega di contattare il CCTG prima dello screening/arruolamento per discutere.

  • ASPS - completata tutta la terapia sistemica disponibile che ha dimostrato di migliorare la sopravvivenza (a meno che non sia controindicata).

  • TNBC

    1. Malattia progressiva dopo almeno una linea di trattamento sistemico per malattia metastatica che deve includere un ADC (tutti i partecipanti) e un ICI (partecipanti i cui tumori esprimono PD-L1). Contattare il CCTG se i partecipanti non sono idonei per la terapia ADC/PD-L1.
    2. Non più di 3 linee di trattamento per malattia metastatica.
    3. Deve aver ricevuto almeno 1 linea precedente di chemioterapia citotossica per il carcinoma mammario, in qualsiasi contesto, che deve aver incluso un antraciclina e un taxano (a meno che non sia controindicato). Alcuni partecipanti che non hanno ricevuto entrambe le terapie con antraciclina e taxano possono essere considerati idonei dopo discussione con il CCTG.
  • RCC - deve avere malattia progressiva dopo almeno una linea di trattamento sistemico per malattia metastatica che deve aver incluso un ICI e un agente mirato a VEGFR (a meno che non sia controindicato).

• I partecipanti devono essersi ripresi fino a ≤ grado 1 da tutta la tossicità reversibile correlata alle terapie precedenti. Deve essere avvenuto un adeguato periodo di washout come segue prima sia della leucoaferesi che della linfodeplezione. Il più lungo tra i seguenti:

  • 3 settimane per chemioterapia citotossica o 4 settimane per immunoterapia
  • 5 emivite per agenti sperimentali (applicabile solo prima della leucoaferesi; non permesso tra leucoaferesi e linfodeplezione)
  • Lunghezza del ciclo standard delle terapie standard
• È permessa una precedente chirurgia maggiore a condizione che l'intervento sia avvenuto almeno 21 giorni prima dell'arruolamento del partecipante e che sia avvenuta la guarigione della ferita.
• È permessa una precedente radioterapia esterna a condizione che siano trascorsi almeno 28 giorni tra l'ultima dose di radiazioni e la data di arruolamento. Possono essere fatte eccezioni per radioterapia a basso dosaggio, non mielosoppressiva dopo consultazione con il CCTG. Non è permessa radioterapia concomitante.
• Neutrofili assoluti ≥ 1.5 x 10^9/L; Piastrine ≥100 x 10^9/L; Emoglobina ≥80g/L; Conta linfocitaria assoluta ≥150/uL; Coagulazione (INR/PT e PTT) entro i limiti normali; Bilirubina ≤ ULN; AST ≤2.5 x UNL; ALT ≤5.0 x UNL se il partecipante ha metastasi epatiche; Clearance della creatinina ≥40mL/min
• Il consenso e l'assenso, se applicabile, devono essere ottenuti appropriatamente in conformità con i requisiti locali e normativi applicabili. Ogni partecipante o il loro genitore/tutore legale (se applicabile) deve firmare un modulo di consenso prima dello screening per il trial per documentare la loro volontà di partecipare.
• Idoneo per leucoaferesi e ha un accesso venoso adeguato per la raccolta cellulare.
• I partecipanti devono essere accessibili per il trattamento e il follow-up. I partecipanti arruolati in questo trial devono essere trattati e seguiti presso il centro partecipante per un minimo di 12 mesi o per tutto il tempo ritenuto necessario dal medico curante e dopo discussione con il CCTG.
• I partecipanti devono accettare di tornare al loro sito di arruolamento per qualsiasi evento avverso che possa verificarsi entro i primi 12 mesi di trattamento o per tutto il tempo ritenuto necessario dal loro medico del trial e devono, secondo il parere dello sperimentatore, essere in grado di rispettare tutte le visite o procedure richieste dal protocollo, comprese le visite di follow-up o di rispettare i requisiti dello studio per la partecipazione.
• In conformità con la politica del CCTG, la leucoaferesi deve essere eseguita entro 5 giorni lavorativi dall'arruolamento del partecipante.
• I partecipanti in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace.

Criteri di esclusione:

• I partecipanti con una neoplasia precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non ha il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono idonei per questo trial. Tuttavia, i partecipanti in terapia antitumorale attiva per altre neoplasie maligne avanzate o metastatiche non sono idonei. Consultare il CCTG per i partecipanti che sono in terapie adiuvanti dopo chirurgia curativa o in casi in cui si ritiene che il partecipante possa essere idoneo (ad esempio, TCC vescicale che riceve terapie locali o LLC che non richiede terapia attiva).
• Trattamento concomitante con altre terapie antitumorali (vedere Sezione 4.1.8, se c'è un ritardo considerevole tra l'arruolamento e la linfodeplezione/infusione di GCAR1, i trattamenti di bridging possono essere considerati dopo discussione con il CCTG).

• Terapia precedente con

  • un prodotto di terapia genica o qualsiasi terapia cellulare T adottiva
  • precedente terapia mirata a GPNMB.
• Vaccinazione attenuata viva somministrata entro 30 giorni prima o pianificata entro 30 giorni dopo la terapia GCAR1.
• Partecipanti che richiedono una terapia steroidea sistemica continua o concomitante (a dosi superiori a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima del trattamento GCAR1. Sono ammesse applicazioni topiche, spray inalatori, colliri o iniezioni locali (ad esempio intra-articolari).
• Immunodeficienza primaria o storia di grave malattia autoimmune (inclusa: malattia di Crohn, artrite reumatoide, lupus sistemico) che richiede agenti immunosoppressori/agenti modificanti la malattia sistemici entro 2 anni dall'arruolamento. La terapia sostitutiva (ad esempio tiroxina, insulina o terapia corticosteroidea fisiologica sostitutiva per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

• Partecipanti con infezioni attive o non controllate o con malattie o condizioni mediche gravi che non consentirebbero al partecipante di essere gestito secondo il protocollo, inclusi ma non limitati a:

  • Virus dell'epatite B o C (HBV o HCV). Per i partecipanti con precedente infezione da HBV o HCV che sono attualmente in trattamento, sono idonei se hanno una carica virale non rilevabile tramite PCR quantitativa e/o test degli acidi nucleici
  • HIV positivo per sierologia e PCR
  • Infezione fungina, batterica, virale o altra non controllata
  • Infezione attuale con HTLV-1
  • Tubercolosi
  • Sifilide
  • Virus del Nilo occidentale
• Partecipanti che hanno sperimentato condizioni cardiovascolari non trattate e/o non controllate e/o hanno disfunzione cardiaca sintomatica (inclusa aritmie cardiache ventricolari che richiedono farmaci, storia di difetti di conduzione atrioventricolare di 2° o 3° grado) o che hanno avuto angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia o infarto miocardico nell'anno precedente. Tutti i partecipanti dovrebbero avere una FEVS ≥45% valutata da ecocardiogramma o MUGA, un elettrocardiogramma senza caratteristiche clinicamente significative incluso QTc<450 msec* e saturazioni di ossigeno in aria ambiente ≥92%.
• Sensibilità o allergia nota a fludarabina, ciclofosfamide o a qualsiasi loro componente, o a GCAR1 o a qualsiasi suo componente, incluso DMSO e HSA.
• Metastasi intracerebrali attive o malattia leptomeningea. I partecipanti che hanno ricevuto un trattamento definitivo, sono clinicamente stabili e non richiedono corticosteroidi sono idonei a partecipare al trial. I partecipanti con metastasi intracerebrali trattate e stabili dovranno sottoporsi a sorveglianza tramite imaging (vedere Sezione 5.0).
• Donne in gravidanza o in allattamento.