GCAR1, eine chimäre Antigenrezeptor (CAR) T-Zell-Therapie für rezidivierende/refraktäre GPNMB-exprimierende solide Tumoren

Einschlusskriterien:

• Das Archivtumorgewebe muss nach zentraler Laboruntersuchung positiv für GPNMB-Expression sein, definiert als ≥ 50 % der Tumorzellen mit 2+ oder 3+ Färbeintensität durch Immunhistochemie.

• Teilnehmer müssen eine histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose eines der folgenden Tumore haben, der fortgeschritten/metastasiert/rezidivierend oder inoperabel ist und für den keine kurative Therapie existiert.

  • alveoläres Weichteilsarkom
  • Nierenzellkarzinom (ohne klarzelliges)
  • triple-negatives Brustkrebs (ER, PR und HER-2 negativ gemäß ASCO/CAP-Kriterien)
• Teilnehmer müssen einen formalinfixierten Paraffin- eingebetteten Gewebeblock (von primärem oder metastatischem Tumor) verfügbar haben und müssen eine informierte Einwilligung für die Freigabe des Blocks erteilt haben.

• Vorhandensein radiologisch dokumentierter Erkrankung. Alle radiologischen Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen nach Einschluss durchgeführt und 14 Tage vor Lymphodepletion wiederholt werden. Alle Teilnehmer müssen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 haben. Die Kriterien zur Definition messbarer Erkrankung sind wie folgt:

  • Röntgenthorax ≥ 20 mm
  • CT-Scan (mit Schichtdicke von 5 mm) 10 mm -> längster Durchmesser
  • Körperliche Untersuchung (mit Messschieber) ≥ 10 mm
  • Lymphknoten im CT-Scan ≥ 15 mm -> gemessen in kurzer Achse
• ASPS-Teilnehmer müssen ≥ 15 Jahre alt sein.
• TNBC- und RCC-Teilnehmer müssen ≥ 18 Jahre alt sein.
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 oder Karnofsky oder Lansky > 60.
• Erwartete Lebenserwartung von ≥ 6 Monaten.

• Teilnehmer müssen eine vorherige systemische Therapie erhalten haben, wie unten gezeigt; Ausnahmen können gemacht werden, wenn nach Leukapherese weitere systemische (überbrückende) Therapie gegeben werden muss, dies muss jedoch mit CCTG vereinbart werden. Für stark vorbehandelte Teilnehmer (d.h. solche, die mehr als 3 Therapielinien erhalten haben), kontaktieren Sie bitte CCTG vor Screening/Einschluss zur Diskussion.

  • ASPS - alle verfügbaren systemischen Therapien abgeschlossen, die nachweislich das Überleben verbessern (sofern nicht kontraindiziert).

  • TNBC

    1. Progrediente Erkrankung nach mindestens einer Linie systemischer Behandlung für metastasierte Erkrankung, die einen ADC (alle Teilnehmer) und einen ICI (Teilnehmer, deren Tumore PD-L1 exprimieren) einschließen muss. Kontaktieren Sie CCTG, wenn Teilnehmer nicht für ADC/PD-L1-Therapie geeignet sind.
    2. Nicht mehr als 3 Therapielinien für metastasierte Erkrankung.
    3. Muss mindestens eine vorherige Linie zytotoxischer Chemotherapie für Brustkrebs in beliebigem Setting erhalten haben, die ein Anthracyclin und ein Taxan einschließen musste (sofern nicht kontraindiziert). Ausgewählte Teilnehmer, die keine Anthracyclin- und Taxan-Therapie erhalten haben, können nach Diskussion mit CCTG als geeignet betrachtet werden.
  • RCC - muss progrediente Erkrankung nach mindestens einer Linie systemischer Behandlung für metastasierte Erkrankung haben, die einen ICI und einen VEGFR-Zielwirkstoff einschließen musste (sofern nicht kontraindiziert).

• Teilnehmer müssen sich auf ≤ Grad 1 von allen reversiblen Toxizitäten im Zusammenhang mit vorherigen Therapien erholt haben. Ausreichende Auswaschzeit wie folgt muss vor sowohl Leukapherese als auch Lymphodepletion eingetreten sein. Längste der folgenden:

  • 3 Wochen für zytotoxische Chemotherapie oder 4 Wochen für Immuntherapie
  • 5 Halbwertszeiten für Prüfsubstanzen (nur vor Leukapherese anwendbar; nicht zwischen Leukapherese und Lymphodepletion erlaubt)
  • Standardzykluslänge von Standardtherapien
• Frühere größere Operation ist erlaubt, sofern die Operation mindestens 21 Tage vor Teilnehmer-Einschluss stattfand und Wundheilung erfolgt ist.
• Frühere externe Strahlentherapie ist erlaubt, sofern mindestens 28 Tage zwischen der letzten Strahlendosis und dem Einschlussdatum vergangen sind. Ausnahmen können für niedrigdosierte, nicht myelosuppressive Strahlentherapie nach Konsultation mit CCTG gemacht werden. Gleichzeitige Strahlentherapie ist nicht erlaubt.
• Absolute Neutrophile ≥ 1,5 x 10^9/L; Thrombozyten ≥100 x 10^9/L; Hämoglobin ≥80g/L; Absolute Lymphozytenzahl ≥150/µL; Gerinnung (INR/PT und PTT) innerhalb normaler Grenzen; Bilirubin ≤ ULN; AST ≤2,5 x UNL; ALT ≤5,0 x UNL wenn Teilnehmer Lebermetastasen hat; Kreatinin-Clearance ≥40mL/min
• Einwilligung und Zustimmung, falls zutreffend, müssen gemäß geltenden lokalen und regulatorischen Anforderungen angemessen eingeholt werden. Jeder Teilnehmer oder sein Elternteil/gesetzlicher Vormund (falls zutreffend) muss vor Screening in die Studie eine Einwilligungserklärung unterschreiben, um seine Bereitschaft zur Teilnahme zu dokumentieren.
• Geeignet für Leukapherese und hat ausreichenden venösen Zugang für Zellsammlung.
• Teilnehmer müssen für Behandlung und Nachbeobachtung erreichbar sein. Teilnehmer, die in diese Studie eingeschlossen werden, müssen mindestens 12 Monate lang oder so lange, wie vom behandelnden Arzt für notwendig erachtet und nach Diskussion mit CCTG, im teilnehmenden Zentrum behandelt und nachbeobachtet werden.
• Teilnehmer müssen zustimmen, für alle unerwünschten Ereignisse, die innerhalb der ersten 12 Monate der Behandlung oder so lange, wie von ihrem Studienarzt für notwendig erachtet, auftreten können, zu ihrem Einschlusszentrum zurückzukehren und müssen nach Meinung des Prüfers in der Lage sein, alle protokollbedingten Studienbesuche oder Verfahren einschließlich Nachbeobachtungsbesuche einzuhalten oder den Studienanforderungen für Teilnahme zu entsprechen.
• Gemäß CCTG-Richtlinie muss Leukapherese innerhalb von 5 Arbeitstagen nach Teilnehmer-Einschluss durchgeführt werden.
• Teilnehmer mit Kinderwunschpotential müssen zugestimmt haben, eine hochwirksame Verhütungsmethode zu verwenden.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen Malignität, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfregimes zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet. Teilnehmer unter aktiver Antikrebstherapie für andere fortgeschrittene oder metastasierte Malignome sind jedoch nicht geeignet. Konsultieren Sie CCTG für Teilnehmer, die sich unter adjuvanten Therapien nach kurativer Operation befinden oder in Fällen, in denen angenommen wird, dass der Teilnehmer geeignet sein könnte (z.B. TCC Blase, die lokale Therapien erhält, oder CLL, die keine aktive Therapie erfordert).
• Gleichzeitige Behandlung mit anderer Antikrebstherapie (siehe Abschnitt 4.1.8, wenn es eine erhebliche Verzögerung zwischen Einschluss und Lymphodepletion/GCAR1-Infusion gibt, können Überbrückungsbehandlungen nach Diskussion mit CCTG in Betracht gezogen werden).

• Frühere Therapie mit

  • einem Gentherapieprodukt oder irgendeiner adoptiven T-Zell-Therapie
  • früherer GPNMB-zielgerichteter Therapie.
• Lebendimpfstoff verabreicht innerhalb von 30 Tagen vor oder geplant innerhalb von 30 Tagen nach GCAR1-Therapie.
• Teilnehmer, die fortgesetzte oder gleichzeitige systemische Steroidtherapie (in Dosen von mehr als 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) oder irgendeine andere Form immunsuppressiver Therapie innerhalb von 7 Tagen vor GCAR1-Behandlung benötigen. Topische Anwendungen, inhaliertes Spray, Augentropfen oder lokale Injektionen (z.B. intraartikulär) sind erlaubt.
• Primäre Immundefizienz oder Vorgeschichte schwerer Autoimmunerkrankung (einschließlich: Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus), die immunsuppressive Mittel/systemische krankheitsmodifizierende Mittel innerhalb von 2 Jahren nach Einschluss erfordert. Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie für Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form systemischer Behandlung betrachtet.

• Teilnehmer mit aktiven oder unkontrollierten Infektionen oder mit schweren Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, die es nicht erlauben würden, den Teilnehmer gemäß Protokoll zu behandeln, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Hepatitis B oder C Virus (HBV oder HCV). Für Teilnehmer mit früherer HBV- oder HCV-Infektion, die derzeit unter Behandlung stehen, sind sie geeignet, wenn sie eine nicht nachweisbare Viruslast über quantitative PCR und/oder Nukleinsäuretest haben
  • HIV-positiv durch Serologie und PCR
  • Unkontrollierte Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion
  • Aktuelle Infektion mit HTLV-1
  • Tuberkulose
  • Syphilis
  • West-Nil-Virus
• Teilnehmer, die unbehandelte und/oder unkontrollierte kardiovaskuläre Zustände erlebt haben und/oder symptomatische Herzfunktionsstörung haben (einschließlich kardialer ventrikulärer Arrhythmien, die Medikation erfordern, Vorgeschichte von AV-Block 2. oder 3. Grades) oder die instabile Angina pectoris, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt im vorherigen Jahr hatten. Alle Teilnehmer sollten eine LVEF ≥45 % haben, bewertet durch Echokardiogramm oder MUGA, ein Elektrokardiogramm ohne klinisch signifikante Merkmale einschließlich QTc<450 msec* und Sauerstoffsättigung bei Raumluft ≥92 %.
• Bekannte Empfindlichkeit oder Allergie gegen Fludarabin, Cyclophosphamid oder irgendeine ihrer Komponenten oder gegen GCAR1 oder irgendeine seiner Komponenten, einschließlich DMSO und HSA.
• Aktive intrazerebrale Metastasen oder leptomeningeale Erkrankung. Teilnehmer, die definitive Behandlung erhalten haben, klinisch stabil sind und keine Kortikosteroide benötigen, sind berechtigt, an der Studie teilzunehmen. Teilnehmer mit behandelten und stabilen intrazerebralen Metastasen müssen bildgebende Überwachung durchlaufen (siehe Abschnitt 5.0).
• Schwangere oder stillende Frauen.