GCAR1, een chimere antigeenreceptor (CAR) T-celtherapie voor recidiverende/refractaire GPNMB-exprimerende solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Het archief tumorpreparaat moet positief zijn voor GPNMB-expressie volgens centraal laboratoriumonderzoek, gedefinieerd als ≥ 50% van de tumorcellen met 2+ of 3+ kleuringsintensiteit door immunohistochemie.

• Deelnemers moeten een histologisch en/of cytologisch bevestigde diagnose hebben van een van de volgende tumoren die gevorderd/metastatisch/recidiverend of niet-resectabel is, waarvoor geen genezende therapie bestaat.

  • alveolair weke delen sarcoom
  • niercelcarcinoom (exclusief heldercellig)
  • triple-negatieve borstkanker (ER, PR en HER-2 negatief zoals gedefinieerd door ASCO/CAP-criteria)
• Deelnemers moeten een formaline-gefixeerd paraffine-ingebed weefselblok (van primaire of metastatische tumor) beschikbaar hebben en moeten geïnformeerde toestemming hebben gegeven voor de vrijgave van het blok.

• Aanwezigheid van radiologisch gedocumenteerde ziekte. Alle radiologiestudies moeten worden uitgevoerd binnen 28 dagen na inclusie en herhaald 14 dagen vóór lymfodepletie. Alle deelnemers moeten meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1. De criteria voor het definiëren van meetbare ziekte zijn als volgt:

  • Thoraxfoto ≥ 20 mm
  • CT-scan (met snijdikte van 5 mm) 10 mm -> langste diameter
  • Lichamelijk onderzoek (met schuifmaat) ≥ 10 mm
  • Lymfeklieren door CT-scan ≥ 15 mm -> gemeten in korte as
• ASPS-deelnemers moeten ≥ 15 jaar oud zijn.
• TNBC- en RCC-deelnemers moeten ≥ 18 jaar oud zijn.
• ECOG prestatiestatus van 0 of 1 of Karnofsky of Lansky > 60.
• Verwachte levensverwachting van ≥ 6 maanden.

• Deelnemers moeten eerder systemische therapie hebben ontvangen zoals hieronder weergegeven; uitzonderingen kunnen worden gemaakt als verdere systemische (overbruggings)therapie moet worden gegeven na leukaferse maar moet worden overeengekomen met CCTG. Voor zwaar voorbehandelde deelnemers (d.w.z. degenen die meer dan 3 lijnen behandeling hebben ontvangen), neem vóór screening/inclusie contact op met CCTG om te overleggen.

  • ASPS - alle beschikbare systemische therapie voltooid die is aangetoond de overleving te verbeteren (tenzij gecontra-indiceerd).

  • TNBC

    1. Progressieve ziekte na ten minste één lijn systemische behandeling voor gemetastaseerde ziekte die een ADC (alle deelnemers) en een ICI (deelnemers wiens tumoren PD-L1 tot expressie brengen) moet omvatten. Neem contact op met CCTG als deelnemers niet in aanmerking komen voor ADC/PD-L1-therapie.
    2. Niet meer dan 3 lijnen behandeling voor gemetastaseerde ziekte.
    3. Moet ten minste 1 eerdere lijn cytotoxische chemotherapie voor borstkanker hebben gehad, in elke setting, die een anthracycline en een taxaan moest omvatten (tenzij gecontra-indiceerd). Geselecteerde deelnemers die zowel anthracycline- als taxaantherapie niet hebben ontvangen, kunnen in aanmerking worden geacht voor deelname na overleg met CCTG.
  • RCC - moet progressieve ziekte hebben na ten minste één lijn systemische behandeling voor gemetastaseerde ziekte die een ICI en een VEGFR-gemiddeld middel moest omvatten (tenzij gecontra-indiceerd).

• Deelnemers moeten hersteld zijn tot ≤ graad 1 van alle omkeerbare toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapieën. Adequate uitwasperiode als volgt vóór zowel leukaferse als lymfodepletie moet hebben plaatsgevonden. Langste van een van de volgende:

  • 3 weken voor cytotoxische chemotherapie of 4 weken voor immunotherapie
  • 5 halfwaardetijden voor onderzoekende middelen (alleen van toepassing vóór leukaferse; niet toegestaan tussen leukaferse en lymfodepletie)
  • Standaard cycluslengte van standaardtherapieën
• Eerdere grote chirurgie is toegestaan mits de chirurgie ten minste 21 dagen vóór deelnemersinclusie plaatsvond en wondgenezing heeft plaatsgevonden.
• Eerdere externe bestraling is toegestaan mits een minimum van 28 dagen is verstreken tussen de laatste dosis bestraling en de inclusiedatum. Uitzonderingen kunnen worden gemaakt voor lage dosis, niet-myelosuppressieve radiotherapie na overleg met CCTG. Gelijktijdige radiotherapie is niet toegestaan.
• Absolute neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L; Bloedplaatjes ≥100 x 10^9/L; Hemoglobine ≥80g/L; Absolute lymfocytenaantal ≥150/µL; Stolling (INR/PT en PTT) binnen normale grenzen; Bilirubine ≤ BGN; AST ≤2,5 x BGN; ALT ≤5,0 x BGN als deelnemer levermetastasen heeft; Creatineklaring ≥40mL/min
• Toestemming en instemming, indien van toepassing, moeten op de juiste wijze worden verkregen in overeenstemming met toepasselijke lokale en regelgevende vereisten. Elke deelnemer of hun ouder/wettelijke voogd (indien van toepassing) moet voorafgaand aan screening in de studie een toestemmingsformulier ondertekenen om hun bereidheid tot deelname vast te leggen.
• Geschikt voor leukaferse en heeft adequate veneuze toegang voor celverzameling.
• Deelnemers moeten toegankelijk zijn voor behandeling en follow-up. Deelnemers die aan deze studie deelnemen, moeten gedurende minimaal 12 maanden of zolang als nodig wordt geacht door de behandelend arts en na overleg met CCTG worden behandeld en gevolgd bij het deelnemende centrum.
• Deelnemers moeten ermee instemmen terug te keren naar hun inschrijflocatie voor eventuele bijwerkingen die zich kunnen voordoen binnen de eerste 12 maanden van behandeling of zolang als nodig wordt geacht door hun studiearts en moeten, naar mening van de onderzoeker, in staat zijn om te voldoen aan alle protocol-vereiste studiebezoeken of procedures, inclusief follow-upbezoeken of te voldoen aan studievereisten voor deelname.
• In overeenstemming met het CCTG-beleid moet leukaferse worden uitgevoerd binnen 5 werkdagen na inschrijving van de deelnemer.
• Deelnemers met kinderwens moeten hebben ingestemd met het gebruik van een zeer effectieve anticonceptiemethode.

Exclusiecriteria:

• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan het natuurlijk beloop of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of effectiviteitsbeoordeling van het onderzoekregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie. Echter, deelnemers die actieve antikankertherapie ondergaan voor andere gevorderde of gemetastaseerde maligniteiten komen niet in aanmerking. Raadpleeg CCTG voor deelnemers die adjuvante therapieën ondergaan na curatieve chirurgie of in gevallen waarin wordt geoordeeld dat de deelnemer mogelijk in aanmerking komt (bijvoorbeeld, TCC blaas die lokale therapieën ontvangt of CLL die geen actieve therapie vereist).
• Gelijktijdige behandeling met andere antikankertherapie (zie Sectie 4.1.8, als er een aanzienlijke vertraging is tussen inschrijving en lymfodepletie/GCAR1-infusie, kunnen overbruggingsbehandelingen worden overwogen na overleg met CCTG).

• Eerdere therapie met

  • een gentherapieproduct of enige adoptieve T-celtherapie
  • eerdere GPNMB-gerichte therapie.
• Levend verzwakt vaccin toegediend binnen 30 dagen vóór of gepland binnen 30 dagen na GCAR1-therapie.
• Deelnemers die voortdurende of gelijktijdige systemische steroïdtherapie vereisen (in doses meer dan 10 mg/dag prednison of equivalent) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen vóór GCAR1-behandeling. Topische toepassingen, geïnhaleerde sprays, oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair) zijn toegestaan.
• Primaire immunodeficiëntie of voorgeschiedenis van ernstige auto-immuunziekte (inclusief: ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus) die immunosuppressiva/systemische ziekte-modificerende middelen vereist binnen 2 jaar na inschrijving. Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroidvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, etc.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.

• Deelnemers met actieve of ongecontroleerde infecties of met ernstige ziekten of medische aandoeningen die het deelnemer niet in staat stellen om volgens het protocol te worden behandeld, waaronder maar niet beperkt tot:

  • Hepatitis B- of C-virus (HBV of HCV). Voor deelnemers met eerdere HBV- of HCV-infectie die momenteel onder behandeling zijn, komen ze in aanmerking als ze een niet-detecteerbare virale lading hebben via kwantitatieve PCR en/of nucleïnezuurtesten
  • HIV-positief door serologie en PCR
  • Ongecontroleerde schimmel-, bacteriële, virale of andere infectie
  • Huidige infectie met HTLV-1
  • Tuberculose
  • Syfilis
  • West-Nijlvirus
• Deelnemers die onbehandelde en/of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen hebben ervaren en/of symptomatische cardiale disfunctie hebben (inclusief cardiale ventriculaire aritmieën die medicatie vereisen, voorgeschiedenis van 2e of 3e graads atrioventriculaire geleidingsdefecten) of die instabiele angina congestief hartfalen of myocardinfarct hebben gehad in het afgelopen jaar. Alle deelnemers moeten een LVEF ≥45% hebben zoals geëvalueerd door echocardiogram of MUGA, een elektrocardiogram zonder klinisch significante kenmerken inclusief QTc<450 msec* en zuurstofsaturaties op kamertemperatuur ≥92%.
• Bekende gevoeligheid of allergie voor fludarabine, cyclofosfamide of een van hun componenten, of voor GCAR1 of een van zijn componenten, inclusief DMSO en HSA.
• Actieve intracerebrale metastasen of leptomeningeale ziekte. Deelnemers die definitieve behandeling hebben ontvangen, klinisch stabiel zijn en geen corticosteroïden vereisen, komen in aanmerking voor deelname aan de studie. Deelnemers met behandelde en stabiele intracerebrale metastasen zullen beeldvormingssurveillance moeten ondergaan (zie Sectie 5.0).
• Zwangere of zogende vrouwen.