GCAR1, terapia komórkami T z chimerycznym receptorem antygenowym (CAR) dla nawracających/opornych guzów litych eksprymujących GPNMB

Kryteria włączenia:

• Archiwalny materiał guza musi być pozytywny pod względem ekspresji GPNMB w badaniach centralnego laboratorium, zdefiniowanej jako ≥ 50% komórek guza z intensywnością barwienia 2+ lub 3+ w immunohistochemii.

• Uczestnicy muszą mieć histologicznie i/lub cytologicznie potwierdzone rozpoznanie jednego z poniższych guzów, który jest zaawansowany/przerzutowy/nawrotowy lub nieoperacyjny, dla którego nie istnieje terapia lecznicza.

  • mięsak pęcherzykowy części miękkich
  • rak nerki (z wyłączeniem jasnokomórkowego)
  • potrójnie ujemny rak piersi (ujemny dla ER, PR i HER-2 zgodnie z kryteriami ASCO/CAP)
• Uczestnicy muszą mieć dostępny blok tkanki utrwalonej w formalinie i zatopiony w parafinie (z guza pierwotnego lub przerzutu) i musieli wyrazić świadomą zgodę na udostępnienie bloku.

• Obecność choroby udokumentowanej radiologicznie. Wszystkie badania radiologiczne muszą być wykonane w ciągu 28 dni od włączenia i powtórzone 14 dni przed limfodeplecją. Wszyscy uczestnicy muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z definicją RECIST 1.1. Kryteria definiowania choroby mierzalnej są następujące:

  • Rentgen klatki piersiowej ≥ 20 mm
  • Tomografia komputerowa (o grubości warstwy 5 mm) 10 mm -> najdłuższa średnica
  • Badanie fizykalne (z użyciem suwmiarki) ≥ 10 mm
  • Węzły chłonne w TK ≥ 15 mm -> mierzone w osi krótkiej
• Uczestnicy z ASPS muszą mieć ≥ 15 lat.
• Uczestnicy z TNBC i RCC muszą mieć ≥ 18 lat.
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1 lub Karnofsky lub Lansky > 60.
• Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy.

• Uczestnicy musieli otrzymać wcześniejszą terapię systemową, jak pokazano poniżej; wyjątki mogą być rozważane, jeśli po leukaferezie konieczne jest podanie dalszej terapii systemowej (pomostowej), ale musi to być uzgodnione z CCTG. W przypadku uczestników intensywnie wcześniej leczonych (tj. tych, którzy otrzymali ponad 3 linie leczenia), proszę skontaktować się z CCTG przed kwalifikacją/włączeniem do omówienia.

  • ASPS – ukończenie wszystkich dostępnych terapii systemowych, które wykazały poprawę przeżycia (chyba że są przeciwwskazane).

  • TNBC

    1. Postęp choroby po co najmniej jednej linii leczenia systemowego choroby przerzutowej, która musi obejmować ADC (wszyscy uczestnicy) i ICI (uczestnicy, których guzy wykazują ekspresję PD-L1). Skontaktuj się z CCTG, jeśli uczestnicy nie kwalifikują się do terapii ADC/PD-L1.
    2. Nie więcej niż 3 linie leczenia choroby przerzutowej.
    3. Musieli otrzymać co najmniej 1 wcześniejszą linię chemioterapii cytotoksycznej dla raka piersi, w dowolnym ustawieniu, która musiała obejmować antracyklinę i taksan (chyba że są przeciwwskazane). Wybrani uczestnicy, którzy nie otrzymali zarówno terapii antracykliną, jak i taksanem, mogą być uznani za kwalifikujących się po omówieniu z CCTG.
  • RCC – muszą mieć postęp choroby po co najmniej jednej linii leczenia systemowego choroby przerzutowej, która musiała obejmować ICI i lek celowany w VEGFR (chyba że są przeciwwskazane).

• Uczestnicy muszą powrócić do stanu ≤ stopnia 1 po wszystkich odwracalnych działaniach niepożądanych związanych z wcześniejszymi terapiami. Odpowiedni okres wypłukania, jak poniżej, przed leukaferezą i limfodeplecją musi mieć miejsce. Najdłuższy z poniższych:

  • 3 tygodnie dla chemioterapii cytotoksycznej lub 4 tygodnie dla immunoterapii
  • 5 okresów półtrwania dla leków badanych (dotyczy tylko przed leukaferezą; niedozwolone między leukaferezą a limfodeplecją)
  • Standardowy cykl leczenia terapiami standardowymi
• Poprzednia poważna operacja jest dozwolona pod warunkiem, że odbyła się co najmniej 21 dni przed włączeniem uczestnika i że doszło do zagojenia rany.
• Wcześniejsza radioterapia zewnętrzna jest dozwolona pod warunkiem, że minęło co najmniej 28 dni od ostatniej dawki promieniowania do daty włączenia. Wyjątki mogą być rozważane dla radioterapii niskodawkowej, niemielosupresyjnej po konsultacji z CCTG. Równoczesna radioterapia jest niedozwolona.
• Neutrofile bezwzględne ≥ 1,5 x 10^9/L; Płytki krwi ≥100 x 10^9/L; Hemoglobina ≥80g/L; Bezwzględna liczba limfocytów ≥150/uL; Koagulacja (INR/PT i PTT) w granicach normy; Bilirubina ≤ GGN; AST ≤2,5 x GGN; ALT ≤5,0 x GGN, jeśli uczestnik ma przerzuty do wątroby; Klirens kreatyniny ≥40mL/min
• Zgoda i asent (jeśli dotyczy) muszą być odpowiednio uzyskane zgodnie z obowiązującymi wymaganiami lokalnymi i regulacyjnymi. Każdy uczestnik lub jego rodzic/opiekun prawny (jeśli dotyczy) musi podpisać formularz zgody przed kwalifikacją do badania, aby udokumentować chęć uczestnictwa.
• Zdolny do leukaferezy i ma odpowiedni dostęp żylny do pobrania komórek.
• Uczestnicy muszą być dostępni do leczenia i obserwacji. Uczestnicy włączeni do tego badania muszą być leczeni i obserwowani w ośrodku uczestniczącym przez co najmniej 12 miesięcy lub tak długo, jak uzna to za konieczne lekarz prowadzący i po omówieniu z CCTG.
• Uczestnicy muszą zgodzić się na powrót do ośrodka rekrutującego w przypadku jakichkolwiek zdarzeń niepożądanych, które mogą wystąpić w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia lub tak długo, jak uzna to za konieczne ich lekarz prowadzący badanie, i muszą, w opinii badacza, być w stanie przestrzegać wszystkich wymaganych protokołem wizyt lub procedur badawczych, w tym wizyt kontrolnych, lub przestrzegać wymagań badania dotyczących uczestnictwa.
• Zgodnie z polityką CCTG, leukafereza musi być wykonana w ciągu 5 dni roboczych od włączenia uczestnika.
• Uczestnicy zdolni do rozrodu musieli zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji.

Kryteria wykluczenia:

• Uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalny przebieg lub leczenie nie ma potencjału, aby zakłócić ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, są uprawnieni do tego badania. Jednak uczestnicy będący w aktywnej terapii przeciwnowotworowej z powodu innych zaawansowanych lub przerzutowych nowotworów nie są uprawnieni. Skonsultuj się z CCTG w przypadku uczestników będących w terapii adjuwantowej po radykalnej operacji lub w przypadkach, gdy uważa się, że uczestnik może być uprawniony (na przykład, TCC pęcherza otrzymujący terapie lokalne lub CLL nie wymagające aktywnej terapii).
• Równoczesne leczenie inną terapią przeciwnowotworową (patrz Sekcja 4.1.8, jeśli istnieje znaczne opóźnienie między włączeniem a limfodeplecją/infuzją GCAR1, terapie pomostowe mogą być rozważane po omówieniu z CCTG).

• Wcześniejsza terapia z

  • produktem terapii genowej lub dowolną terapią adoptywną komórek T
  • wcześniejszą terapią celowaną w GPNMB.
• Szczepienie żywym atenuowanym w ciągu 30 dni przed lub planowane w ciągu 30 dni po terapii GCAR1.
• Uczestnicy, którzy wymagają ciągłej lub równoczesnej terapii steroidami systemowymi (w dawkach większych niż 10 mg/dzień prednizonu lub odpowiednik) lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed leczeniem GCAR1. Dopuszczalne są aplikacje miejscowe, aerozole wziewne, krople do oczu lub wstrzyknięcia miejscowe (np. dostawowe).
• Pierwotny niedobór odporności lub historia ciężkiej choroby autoimmunologicznej (w tym: choroba Leśniowskiego-Crohna, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy) wymagająca leków immunosupresyjnych/systemowych leków modyfikujących przebieg choroby w ciągu 2 lat od włączenia. Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia systemowego.

• Uczestnicy z aktywnymi lub niekontrolowanymi infekcjami lub z poważnymi chorobami lub schorzeniami medycznymi, które nie pozwoliłyby na postępowanie z uczestnikiem zgodnie z protokołem, w tym, ale nie ograniczając się do:

  • Wirus zapalenia wątroby typu B lub C (HBV lub HCV). Uczestnicy z wcześniejszym zakażeniem HBV lub HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, są uprawnieni, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa za pomocą ilościowego PCR i/lub testu kwasów nukleinowych
  • HIV dodatni w badaniach serologicznych i PCR
  • Niekontrolowana infekcja grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna
  • Bieżące zakażenie HTLV-1
  • Gruźlica
  • Kiła
  • Wirus Zachodniego Nilu
• Uczestnicy, którzy doświadczyli nieleczonych i/lub niekontrolowanych schorzeń sercowo-naczyniowych i/lub mają objawową dysfunkcję serca (w tym komorowe zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia, historia wad przewodzenia przedsionkowo-komorowego II lub III stopnia) lub którzy mieli niestabilną dusznicę bolesną, zastoinową niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku. Wszyscy uczestnicy powinni mieć LVEF ≥45% oceniony za pomocą echokardiogramu lub MUGA, elektrokardiogram bez klinicznie istotnych cech, w tym QTc<450 ms* i saturację tlenem w powietrzu atmosferycznym ≥92%.
• Znana nadwrażliwość lub alergia na fludarabinę, cyklofosfamid lub którykolwiek z ich składników, lub na GCAR1 lub którykolwiek z jego składników, w tym DMSO i HSA.
• Aktywne przerzuty śródczaszkowe lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy, którzy otrzymali leczenie radykalne, są klinicznie stabilni i nie wymagają kortykosteroidów, są uprawnieni do udziału w badaniu. Uczestnicy z leczonymi i stabilnymi przerzutami śródczaszkowymi będą musieli przejść obrazowanie kontrolne (patrz Sekcja 5.0).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.