GCAR1, kimeerinen antigeenireseptori (CAR) T-soluterapia GPNMB:ää ilmentävien kiinteiden kasvainten uusiutumiseen tai lääkkeille vastaamattomuuteen

Ottamiskriteerit:

• Arkistoidun kasvainnäytteen on oltava positiivinen GPNMB-ilmentymälle keskitetyn laboratoriotestauksen mukaan, määriteltynä ≥ 50 % kasvainsoluista, joilla on 2+ tai 3+ värjäysintensiteetti immunohistokemialla.

• Osallistujilla on oltava histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi jostakin seuraavista kasvaimista, joka on edistynyt/metastaattinen/uusiutunut tai leikkaamaton, eikä siihen ole parantavaa hoitoa.

  • alveolaarinen pehmytkudossarkooma
  • munuaissyöpä (lukuun ottamatta kirkassoluisia)
  • kolmoisnegatiivinen rintasyöpä (ER-, PR- ja HER-2-negatiivinen ASCO/CAP-kriteerien mukaan)
• Osallistujilla on oltava käytettävissä formaldehydiin kiinnitetty parafiinilla upotettu kudoslohko (alkuperäisestä tai metastaattisesta kasvaimesta), ja heidän on annettava tietoon perustuva suostumus lohkon luovuttamiseksi.

• Radiologisesti dokumentoidun sairauden läsnäolo. Kaikki radiologiatutkimukset on suoritettava 28 päivän kuluessa rekrytoinnista ja toistettava 14 päivää ennen lymfodepletiota. Kaikkien osallistujien on oltava mitattava sairaus RECIST 1.1:n määrittelemänä. Mitattavan sairauden määrittelykriteerit ovat seuraavat:

  • Rintakehän röntgenkuvaus ≥ 20 mm
  • CT-kuvaus (5 mm:n siivupaksuudella) 10 mm -> pisin halkaisija
  • Fyysinen tutkimus (käyttäen tyyppimittaa) ≥ 10 mm
  • Imusolmukkeet CT-kuvauksessa ≥ 15 mm -> mitattu lyhyellä akselilla
• ASPS-osallistujien on oltava ≥ 15 vuotta vanhoja.
• TNBC- ja RCC-osallistujien on oltava ≥ 18 vuotta vanhoja.
• ECOG-toimintakykyaste 0 tai 1 tai Karnofsky- tai Lansky-pistemäärä > 60.
• Odotettu elinajanodote ≥ 6 kuukautta.

• Osallistujien on saatava aiempaa systeemistä hoitoa alla esitetyn mukaisesti; poikkeuksia voidaan tehdä, jos lisäsysteemistä (siltahoitoa) on annettava leukafereesin jälkeen, mutta se on sovittava CCTG:n kanssa. Runsaasti aiemmin hoidetuille osallistujille (eli niille, jotka ovat saaneet yli 3 hoitolinjaa), ota yhteyttä CCTG:hen ennen seulontaa/rekrytointia keskustellaksesi.

  • ASPS - suoritettu kaikki käytettävissä oleva systeeminen hoito, joka on osoitettu parantavan selviytymistä (ellei ole vasta-aiheita).

  • TNBC

    1. Edistynyt sairaus vähintään yhden systeemisen hoidon jälkeen metastaattiselle sairaudelle, joka on sisällyttävä ADC:n (kaikki osallistujat) ja ICI:n (osallistujat, joiden kasvaimet ilmentävät PD-L1:ä). Ota yhteyttä CCTG:hen, jos osallistujat eivät ole oikeutettuja ADC/PD-L1-hoitoon.
    2. Enintään 3 hoitolinjaa metastaattiselle sairaudelle.
    3. On oltava saanut vähintään 1 aiemman syklisen kemoterapian rintasyöpään missä tahansa tilanteessa, joka on sisällyttänyt antrisykliniinin ja taksanin (ellei ole vasta-aiheita). Valitut osallistujat, jotka eivät ole saaneet sekä antrisykliniini- että taksaniterapiaa, voidaan katsoa kelvollisiksi keskustelun jälkeen CCTG:n kanssa.
  • RCC - on oltava edistynyt sairaus vähintään yhden systeemisen hoidon jälkeen metastaattiselle sairaudelle, joka on sisällyttävä ICI:n ja VEGFR-kohdennetun lääkkeen (ellei ole vasta-aiheita).

• Osallistujien on toiputtava ≤ asteen 1 kaikista palautuvista myrkytyksistä liittyen aiempiin hoitoihin. Riittävä pesuajan kesto on oltava tapahtunut ennen sekä leukafereesiä että lymfodepletiota. Pisin seuraavista:

  • 3 viikkoa sykliselle kemoterapialle tai 4 viikkoa immunoterapialle
  • 5 puoliintumisaikaa tutkittaville aineille (vain sovellettavissa ennen leukafereesiä; ei sallittu leukafereesin ja lymfodepletion välillä)
  • Vakiintuneiden hoitojen vakiintunut jakson pituus
• Aiempi suuri leikkaus on sallittu, edellyttäen että leikkaus tapahtui vähintään 21 päivää ennen osallistujan rekrytointia ja että haavan paraneminen on tapahtunut.
• Aiempi ulkoinen sädehoito on sallittu, edellyttäen että vähintään 28 päivää on kulunut viimeisen sädeannoksen ja rekrytointipäivämäärän välillä. Poikkeuksia voidaan tehdä matala-annoksiselle, ei-myelosuppressiiviselle sädehoidolle CCTG:n kanssa käytyjen neuvottelujen jälkeen. Samanaikainen sädehoito ei ole sallittu.
• Absoluuttiset neutrofiilit ≥ 1.5 x 10^9/L; Verihiutaleet ≥100 x 10^9/L; Hemoglobiini ≥80g/L; Absoluuttinen lymfosyyttimäärä ≥150/uL; Hyytyminen (INR/PT ja PTT) normaaleissa rajoissa; Bilirubiini ≤ ULN; AST ≤2.5 x UNL; ALT ≤5.0 x UNL, jos osallistujalla on maksan metastaseja; Kreatiinipuhdistus ≥40mL/min
• Suostumus ja hyväksyntä, kun sovellettavissa, on saatava asianmukaisesti sovellettavien paikallisten ja sääntelyvaatimusten mukaisesti. Jokaisen osallistujan tai heidän vanhempansa/laillisen huoltajansa (sovellettavissa) on allekirjoitettava suostumuslomake ennen koehenkilöksi ottamista todistaakseen halukkuutensa osallistua.
• Sopiva leukafereesiin ja riittävä laskimopääsy solujen keräämiseen.
• Osallistujien on oltava saatavilla hoidolle ja seurannalle. Tähän tutkimukseen rekrytoidut osallistujat on hoidettava ja seurattava osallistuvassa keskuksessa vähintään 12 kuukauden ajan tai niin kauan kuin hoitava lääkäri ja CCTG:n kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen katsotaan tarpeelliseksi.
• Osallistujien on suostuttava palaamaan rekrytointipaikkaansa mahdollisten haittatapahtumien vuoksi, jotka voivat tapahtua hoidon ensimmäisten 12 kuukauden aikana tai niin kauan kuin heidän koelääkärinsä katsoo tarpeelliseksi, ja heidän on tutkijan mielestä kyettävä noudattamaan kaikkia protokollassa vaadittuja tutkimuskäyntejä tai -menettelyjä, mukaan lukien seurantakäynnit, tai noudattamaan osallistumisen tutkimusvaatimuksia.
• CCTG:n käytännön mukaisesti leukafereesi on suoritettava 5 työpäivän kuluessa osallistujan rekrytoinnista.
• Lapsen saanti-ikäiset osallistujat ovat suostuneet käyttämään erittäin tehokasta ehkäisykeinoa.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain, joiden luonnollinen historia tai hoito ei vaaranna tutkittavan hoidon turvallisuuden tai tehon arviointia, ovat oikeutettuja tähän tutkimukseen. Kuitenkaan osallistujat, jotka saavat aktiivista syöpähoitoa muihin edistyneisiin tai metastaattisiin pahanlaatuisiin kasvaimiin, eivät ole oikeutettuja. Konsultoi CCTG:ta osallistujille, jotka saavat adjuvanttiterapiaa parantavan leikkauksen jälkeen tai tapauksissa, joissa katsotaan, että osallistuja saattaisi olla oikeutettu (esim. TCC-rakkulassa paikallishoitoa saavat tai CLL, joka ei vaadi aktiivista hoitoa).
• Samanaikainen hoito muulla syöpähoidolla (katso kohta 4.1.8, jos rekrytoinnin ja lymfodepletion/GCAR1-infuusion välillä on huomattava viive, siltahoitoja voidaan harkita keskustelun jälkeen CCTG:n kanssa).

• Aiempi hoito

  • geeniterapiavalmisteella tai millä tahansa adoptoivalla T-soluterapialla
  • aiempi GPNMB-kohdennettu hoito.
• Elävä, heikennetty rokotus annettuna 30 päivän kuluessa ennen tai suunniteltuna 30 päivän kuluessa GCAR1-hoidon jälkeen.
• Osallistujat, jotka vaativat jatkuvaa tai samanaikaista systeemistä steroidihoidon (annoksilla yli 10 mg / päivä prednisolonia tai vastaavaa) tai mitä tahansa muuta immunipuolustusta heikentävää hoitoa 7 päivän kuluessa ennen GCAR1-hoitoa. Paikalliset sovellukset, hengitetty sumutteet, silmätipat tai paikallispistokset (esim. nivelonteloon) ovat sallittuja.
• Primaarinen immunipuutos tai historia vakavasta autoimmuunisairaudesta (mukaan lukien: Crohnin tauti, nivelreuma, systeeminen lupus), joka vaati immunipuolustusta heikentäviä aineita/systeemisesti sairautta muokkaavia aineita 2 vuoden kuluessa rekrytoinnista. Korvaushoito (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnalle jne.) ei katsota systeemiseksi hoidoksi.

• Osallistujat, joilla on aktiivisia tai hallitsemattomia infektioita tai vakavia sairauksia tai lääketieteellisiä tiloja, jotka eivät salli osallistujan hoitamista protokollan mukaisesti, mukaan lukien mutta ei rajoittuen:

  • Hepatitti B- tai C-virus (HBV tai HCV). Osallistujille, joilla on aiempi HBV- tai HCV-infektio ja jotka saavat tällä hetkellä hoitoa, he ovat oikeutettuja, jos heillä on havaitsematon viruskuorma kvantitatiivisen PCR:n ja/tai nukleiinihappotestauksen avulla
  • HIV-positiivinen serologian ja PCR:n perusteella
  • Hallitsematon sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio
  • Nykyinen HTLV-1-infektio
  • Tuberkuloosi
  • Syfilis
  • Länsi-Niilin virus
• Osallistujat, jotka ovat kärsineet hoidettomista ja/tai hallitsemattomista sydän- ja verisuonisairauksista ja/tai joilla on oireileva sydämen vajaatoiminta (mukaan lukien sydämen kammioperäiset rytmihäiriöt, jotka vaativat lääkitystä, historia 2. tai 3. asteen eteis-kammiokuljetusvioista) tai joilla on ollut epävakaa angina, sydämen vajaatoiminta tai sydäninfarkti edellisen vuoden aikana. Kaikkien osallistujien tulisi olla LVEF ≥45 %, kuten arvioitiin ekokardiogrammilla tai MUGA:lla, elektrokardiogrammi ilman kliinisesti merkittäviä piirteitä, mukaan lukien QTc<450 msec* ja happikyllästys huoneilmalla ≥92 %.
• Tunnettu herkkyys tai allergia fludarabiinille, syklofosfamidille tai niiden komponenteille, tai GCAR1:lle tai sen komponenteille, mukaan lukien DMSO ja HSA.
• Aktiiviset aivojen metastaasit tai leptomeningeaalinen tauti. Osallistujat, jotka ovat saaneet lopullisen hoidon, ovat kliinisesti vakaita eivätkä vaadi kortikosteroideja, ovat oikeutettuja osallistumaan tutkimukseen. Osallistujat, joilla on hoidetut ja vakaat aivojen metastaasit, joutuvat läpikäymään kuvantamisseurannan (katso kohta 5.0).
• Raskaana olevat tai imettävät naiset.