進行性肺癌の難治性免疫関連血液毒性に対するGolidocitinib (JACKPOT22)

選択基準：

1. 署名および日付入りのインフォームドコンセントフォームを提供でき、インフォームドコンセントフォーム（ICF）および本プロトコルに記載された要件と制限事項に従うこと。
2. ICF署名時に被験者が18歳以上であること。
3. 過去2週間以内に疾患の進行を経験しておらず、Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）スコアが0-2で、予測生存期間が12週間以上であること。
4. 病理学的または細胞学的に確認された局所進行性（American Joint Committee on Cancer、AJCC第8版IIIBおよびIIIC期）または転移性（IV期）非小細胞肺癌、または広汎期小細胞肺癌（AJCC第8版TNM肺癌分類IV期、または多発性肺結節による過度な疾患拡散によるT3-4病変、または許容可能な放射線治療計画に対して腫瘍／結節サイズが大きすぎる場合）。
5. 認定された現地検査機関により、治療標的となるドライバー遺伝子変異を欠くことが確認された患者、すなわちドライバー遺伝子陰性の被験者。
6. 免疫チェックポイント阻害剤（単剤療法または併用療法を含む）治療中に、グレード3以上の難治性血液毒性（白血球数<2.0×10⁹/Lまたは／かつ好中球絶対数<1.0×10⁹/Lまたは／かつ血小板数<50×10⁹/Lまたは／かつヘモグロビン<8.0g/dL、具体的な血液学的パラメータは付録Dに詳細記載）を経験し、その毒性が免疫関連であると考えられる患者。
   難治性毒性は主に2つの方法で定義される：①従来治療への抵抗性：ホルモン（例：メチルプレドニゾロン≧1mg/kg/日）、造血成長因子（例：G-CSF、TPO）、および／または輸血を含む少なくとも3日間の支持療法後も血液毒性に有意な改善が見られないこと；②抗核抗体プロファイルが陽性で、抗SSA抗体および／またはRo52抗体を示し、免疫媒介性メカニズムを示唆していること。
7. 脳転移のある患者は、無症状であるか、治療済みでステロイドおよび抗けいれん薬中止後に安定した疾患状態であること。
   スクリーニング時に脳転移が疑われる患者は、研究登録前に脳CT/MRIを受けるべきである。
8. 少なくとも1つの測定可能病変（RECIST 1.1で定義）：放射線治療を受けていない、長径≧10mm（リンパ節病変の場合は短径≧15mm）、CTまたはMRIでベースラインから正確かつ繰り返し測定可能な病変；および中枢神経系外の測定可能病変。

9. 適切な臓器機能予備能を有すること、以下に要約：

   • 総ビリルビン≦1.5×ULN；ギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）の場合は、総ビリルビン≦3×ULN。
   • ALTおよびAST≦2.5×ULN。
     肝転移が確認されている患者では、ASTおよびALTレベル≦5×ULN。
   • Cockcroft-Gault法で計算したクレアチニンクリアランスが、シスプラチン治療患者では＞60ml/分、カルボプラチン治療患者では＞45ml/分。
   • 尿検査で尿中蛋白が2+未満、または24時間尿蛋白定量＜1g。
   • 良好な凝固機能、国際標準化比（INR）および／またはプロトロンビン時間（PT）≦1.5×ULNおよび／または活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≦正常上限の1.5倍と定義；被験者が抗凝固療法を受けている場合、PTは抗凝固剤使用時の意図範囲内であれば許容される。
   • 血清アミラーゼ≦1.5×ULNおよび／または血清リパーゼ≦1.5×ULN。
   • 心エコー検査（ECHO）で左室駆出率（LVEF）≧55％を示すこと。
10. 妊娠可能な女性（WOCBP）は、研究薬初回投与7日前以内に尿および／または血清妊娠検査（尿検査で陰性が確認できない場合）を受け、結果が陰性であること；WOCBPまたは男性被験者とそのWOCBPパートナーは、ICF署名から研究薬最終投与後6ヶ月まで有効な避妊法を使用することに同意すること。
    k.
    参加者は研究プロトコルを理解し、自発的に研究およびフォローアップに従うことができなければならない。

除外基準：

a.
初回投与2年前以内に全身治療（例：疾患修飾薬、コルチコステロイド、または免疫抑制剤の使用）を必要とする活動性自己免疫疾患。
補充療法（例：甲状腺機能低下症のための甲状腺ホルモン、インスリン、または副腎または下垂体機能不全のための生理的コルチコステロイド）は全身治療とはみなされない。

b. 初回投与前、コルチコステロイド以外の他の形態の免疫抑制療法（例：TNF-α阻害剤、ミコフェノール酸モフェチル、ガンマグロブリン、リツキシマブ、他のJAK阻害剤など）を血液毒性に対して受けていた。

c. 脊髄圧迫または髄膜転移が存在する。
d.
以下のいずれかの病歴：

• 現在、介入的臨床試験に参加中、または初回投与4週間以内に他の試験薬を受け取った、または試験デバイスを使用した；開発中の薬剤は5半減期のウォッシュアウト（または研究チームとの協議）が必要；
• 初回投与4週間以内に大手術（診断または生検を除く、血管アクセスを除く）を受けた、または研究中に大手術を受ける予定である；
• 初回投与2週間以内に緩和的放射線治療を受けた；
• 初回投与6ヶ月以内に重篤な動脈／静脈血栓性イベント（脳血管障害（例：脳卒中または頭蓋内出血の既往）、深部静脈血栓症、肺塞栓症を含む）を経験した；
• 現在（または初回投与少なくとも1週間前に中止できない）CYP3Aの強力な誘導剤または阻害剤、ハーブサプリメント、または食品を摂取している；

• 初回投与前の以前の治療により、グレードCTCAE＞1の有害事象（あらゆる程度の脱毛および血液毒性を除く）を経験した。
  e. 固形臓器または血液系移植（例：以前の同種骨髄移植）を受けた。

  f. 間質性肺疾患、薬剤性間質性肺疾患、コルチコステロイド治療を必要とする放射線肺炎の既往、または現在活動性間質性肺疾患（間質性肺変化を含む）、または免疫療法による免疫媒介性肺炎を有する。

  g. 初回投与5年以内に別の悪性腫瘍と診断されたが、臨床的に治癒した基底細胞癌、扁平上皮癌、および／または根治的に切除された上皮内癌を除く。

  h. 初回投与30日以内に生ワクチン（弱毒生ワクチンを含む）を受けたが、不活化ワクチンを除く。

  i. 既知の活動性結核、例えばツベルクリン（PPD）検査陽性（硬結直径＞10mm）、T-SPOT検査陽性、胸部X線／CT上の結核性病変、または通常の臨床スクリーニングで見つかった他の陽性所見（標準的抗結核治療後の治癒と研究者評価によるものを除く）。

  j. 既存の、制御不能な重篤な感染症を有する被験者は除外しなければならない。
  初回投与2ヶ月以内に感染症が発生した場合、その制御は研究チームにより評価され、登録適格性が決定される。

  k. 活動性感染症を有する被験者、B型肝炎ウイルス（HBV）、C型肝炎ウイルス（HCV）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）（下記表参照）、および活動性COVID-19感染症（研究者により臨床的に有意で、兆候または症状があると判断される）を含むがこれらに限定されない。
  COVID-19検査は現地の慣行に基づく。

  l. 以下の心臓基準のいずれかを満たす：

• ニューヨーク心臓協会（NYHA）分類＞IIのうっ血性心不全（CHF）；
• 臨床的に有意な弁膜症、肥大型または拘束型心筋症；
• 安静時心電図上の臨床的に有意な異常、完全左脚ブロック、第二度／第三度房室ブロック、またはPR間隔＞250ミリ秒など；
• スクリーニング期間中の3回の安静時心電図で校正平均QTcF＞470ミリ秒；
• QT間隔延長または不整脈イベントのリスクを増加させる可能性のある要因（例：心不全、低カリウム血症、先天性QT延長症候群、またはQT延長症候群の一等親、または40歳未満の原因不明の突然死の家族歴、またはQT間隔延長が知られている併用薬）；
• 治療を必要とする心室性不整脈；

• 投与6ヶ月以内の急性心筋梗塞（AMI）、不安定狭心症の発症、または新規発症の狭心症。

  m. 研究薬またはその成分に対する過敏症。
  n.
  難治性の悪心および嘔吐、慢性胃腸疾患、薬物嚥下困難、腸閉塞、または研究薬の適切な吸収を妨げる可能性のある腸切除の既往。

  o. 妊娠中または授乳中。
  p. 既知の出血素因、すなわち血友病またはフォン・ヴィレブランド病。
  q.
  臨床研究への参加を妨げる、または遵守不良につながる可能性のある重篤または制御不能な全身性疾患（制御不良の高血圧および出血性疾患を含む）を示す研究者評価。