Golidocitinib bei refraktären immunvermittelten hämatologischen Toxizitäten von fortgeschrittenem Lungenkrebs (JACKPOT22)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage, eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung abzugeben, einschließlich der Einhaltung der Einverständniserklärung (ICF) und der in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen.
2. Der Proband ist zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF ≥18 Jahre alt.
3. Hat in den letzten zwei Wochen kein Krankheitsfortschreiten erlebt und hat einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Score von 0-2 mit einer vorhergesagten Überlebenszeit von ≥12 Wochen.
4. Pathologisch oder zytologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8. Auflage IIIB- und IIIC-Stadien) oder metastasiertes (Stadium IV) nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom oder kleinzelliges Lungenkarzinom im ausgedehnten Stadium (AJCC 8. Auflage TNM-Stadieneinteilung von Lungenkrebs Stadium IV oder T3-4-Erkrankung verursacht durch multiple Lungenknötchen mit übermäßiger Krankheitsausbreitung oder Tumor/Knoten-Größe zu groß für einen tolerierbaren Strahlentherapieplan).
5. Patienten, die von einem akkreditierten lokalen Labor bestätigt wurden, dass sie keine therapeutisch zielgerichteten Treibergenmutationen aufweisen, d.h. Treibergen-negative Probanden.
6. Patienten, die während der Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (einschließlich Monotherapie oder Kombinationstherapie) eine Grad-≥3-refraktäre hämatologische Toxizität (weiße Blutkörperchenzahl <2,0 × 10⁹/L oder/und absolute Neutrophilenzahl <1,0 × 10⁹/L oder/und Thrombozytenzahl <50 × 10⁹/L oder/und Hämoglobin <8,0 g/dL, spezifische hämatologische Parameter sind in Anhang D detailliert) erfahren, und die Toxizität als immunvermittelt angesehen wird. Refraktäre Toxizität wird hauptsächlich auf zwei Arten definiert: ① Resistenz gegenüber konventioneller Behandlung: Keine signifikante Verbesserung der hämatologischen Toxizität nach mindestens 3 Tagen unterstützender Behandlung einschließlich der Anwendung von Hormonen (z.B. Methylprednisolon ≥1 mg/kg/d), hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z.B. G-CSF, TPO) und/oder Bluttransfusionen; ② Positives Antikernkörperprofil, das Anti-SSA-Antikörper und/oder Ro52-Antikörper anzeigt, was auf einen immunvermittelten Mechanismus hindeutet.
7. Patienten mit Hirnmetastasen müssen asymptomatisch sein oder behandelt worden sein und eine stabile Erkrankung nach Absetzen von Steroiden und Antikonvulsiva aufweisen. Patienten, bei denen während des Screenings der Verdacht auf Hirnmetastasen besteht, sollten vor der Studienteilnahme eine Hirn-CT/MRT durchführen lassen.
8. Mindestens eine messbare Läsion (wie in RECIST 1.1 definiert): eine Läsion, die keiner Strahlentherapie unterzogen wurde, einen Längsdurchmesser ≥10 mm (Kurzdurchmesser ≥15 mm für Lymphknotenläsionen) aufweist und von der Basislinie auf CT oder MRI genau und wiederholt gemessen werden kann; und eine messbare Läsion außerhalb des zentralen Nervensystems.

9. Ausreichende Organfunktionsreserve, zusammengefasst wie folgt:

   • Gesamtbilirubin ≤1,5×ULN; bei Vorliegen eines Gilbert-Syndroms (unkonjugierte Hyperbilirubinämie) sollte das Gesamtbilirubin ≤3×ULN sein.
   • ALT und AST ≤2,5×ULN. Für Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen AST- und ALT-Werte ≤5×ULN.
   • Kreatinin-Clearance, berechnet mit der Cockcroft-Gault-Methode, >60 ml/min für Patienten, die mit Cisplatin behandelt werden, und >45 ml/min für Patienten, die mit Carboplatin behandelt werden.
   • Urinanalyse zeigt weniger als 2+ Protein im Urin oder 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung <1g.
   • Gute Gerinnungsfunktion, definiert als International Normalized Ratio (INR) und/oder Prothrombinzeit (PT) ≤1,5-fache der ULN und/oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤1,5-fache der oberen Normgrenze; wenn der Proband eine Antikoagulationstherapie erhält, ist die PT akzeptabel, solange sie im für die Verwendung mit dem Antikoagulans vorgesehenen Bereich liegt.
   • Serumamylase ≤1,5-fache der ULN und/oder Serumlipase ≤1,5-fache der ULN.
   • Echokardiographie (ECHO) zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥55%.
10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Urin- und/oder Serum-Schwangerschaftstest durchführen lassen (wenn der Urintest kein negatives Ergebnis bestätigen kann), und das Ergebnis muss negativ sein; WOCBP oder männliche Probanden und ihre WOCBP-Partner sollten der Verwendung wirksamer Verhütungsmittel von der Unterzeichnung der ICF bis 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. k. Teilnehmer sollten das Studienprotokoll verstehen und sich freiwillig an die Studie und Nachbeobachtung halten können.

Ausschlusskriterien:

a. Eine aktive Autoimmunerkrankung, die eine systemische Behandlung (z.B. Einsatz krankheitsmodifizierender Medikamente, Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) innerhalb von 2 Jahren vor der ersten Dosis erfordert. Ersatztherapien (z.B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroide bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gelten nicht als systemische Behandlung.

b. Vor der ersten Dosis wurde eine andere Form der immunsuppressiven Therapie als Kortikosteroide (z.B. TNF-α-Inhibitoren, Mycophenolat-Mofetil, Gammaglobulin, Rituximab, andere JAK-Inhibitoren usw.) für hämatologische Toxizität erhalten.

c. Rückenmarkskompression oder meningeale Metastasen liegen vor. d. Eine der folgenden medizinischen Vorgeschichten:

• Derzeit Teilnahme an einer interventionellen klinischen Studie oder innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis andere Prüfmedikamente erhalten oder Prüfgeräte verwendet; für jedes Medikament, das sich noch in der Entwicklung befindet, ist eine Auswaschphase von 5 Halbwertszeiten erforderlich (oder Diskussion mit dem Forschungsteam);
• Innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einer größeren Operation unterzogen (ausgenommen diagnostische oder Biopsie, ausgenommen Gefäßzugang) oder erwartet während der Studie eine größere Operation;
• Innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis palliative Strahlentherapie erhalten;
• Innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis ein schwerwiegendes arterielles/venöses thrombotisches Ereignis erlebt, einschließlich zerebrovaskulärer Unfälle (z.B. Vorgeschichte von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung), tiefer Venenthrombose und Lungenembolie;
• Derzeit erhält (oder kann mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis nicht abgesetzt werden) bekannte starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A, pflanzliche Ergänzungsmittel oder Lebensmittel;

• Vor der ersten Dosis aufgrund einer vorherigen Behandlung ein Grad CTCAE > 1 unerwünschtes Ereignis (ausgenommen jede Art von Alopezie und hämatologische Toxizität) erlebt. e. Hat eine feste Organ- oder Blutsystemtransplantation erhalten (z.B. eine vorherige allogene Knochenmarktransplantation).

  f. Hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung, medikamenteninduzierter interstitieller Lungenerkrankung, Strahlenpneumonitis, die eine Kortikosteroidtherapie erfordert, oder hat derzeit eine aktive interstitielle Lungenerkrankung (einschließlich interstitieller Lungenveränderungen) oder immunvermittelte Pneumonitis verursacht durch Immuntherapie.

  g. Innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis mit einem anderen Malignom diagnostiziert, ausgenommen klinisch geheiltes Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom und/oder radikal reseziertes Karzinom in situ.

  h. Innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis einen Lebendimpfstoff erhalten, einschließlich attenuierter Lebendimpfstoffe, ausgenommen inaktivierter Impfstoffe.

  i. Bekannte aktive Tuberkulose, wie ein positiver Tuberkulin-(PPD)-Test (Indurationsdurchmesser > 10 mm), ein positiver T-SPOT-Test, tuberkulöse Läsionen auf Röntgen-/CT-Thorax oder andere positive Ergebnisse, die gemäß routinemäßigem klinischem Screening gefunden wurden (ausgenommen solche, die nach Einschätzung des Prüfers nach standardisierter antituberkulöser Behandlung geheilt wurden).

  j. Probanden mit vorbestehenden, unkontrollierbaren schweren Infektionskrankheiten müssen ausgeschlossen werden. Wenn eine Infektionskrankheit innerhalb von zwei Monaten vor der ersten Dosis auftrat, muss ihre Kontrolle durch das Forschungsteam bewertet werden, um die Eignung für die Einschreibung zu bestimmen.

  k. Probanden mit aktiven Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV), Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) (siehe Tabelle unten) und aktive COVID-19-Infektion (vom Prüfer als klinisch signifikant mit Anzeichen oder Symptomen eingestuft). COVID-19-Tests erfolgen nach lokaler Praxis.

  l. Erfüllt eines der folgenden kardialen Kriterien:

• Herzinsuffizienz (CHF), klassifiziert als >II nach der New York Heart Association (NYHA);
• Klinisch signifikante Klappenerkrankung, hypertrophe oder konstriktive Kardiomyopathie;
• Jede klinisch signifikante Anomalie im Ruhe-EKG, wie vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikulärer Block zweiten/dritten Grades oder PR-Intervall >250 ms;
• Durchschnittliche kalibrierte QTcF >470 ms in drei Ruhe-EKGs während der Screening-Periode;
• Jeder Faktor, der das Risiko einer QT-Intervall-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen könnte (z.B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom oder ein Verwandter ersten Grades mit Long-QT-Syndrom oder familiäre Vorgeschichte von ungeklärtem plötzlichem Tod unter 40 Jahren oder jede begleitende Medikation, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängert);
• Ventrikuläre Arrhythmien, die eine Behandlung erfordern;

• Ein akuter Myokardinfarkt (AMI), das Auftreten instabiler Angina pectoris oder ein neu aufgetretenes Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Verabreichung.

  m. Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen seiner Bestandteile. n. Unbeherrschbare Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankung, Schwierigkeiten beim Schlucken von Medikamenten, Darmverschluss oder eine Vorgeschichte von Darmresektion, die eine ausreichende Absorption des Studienmedikaments verhindern könnte.

  o. Schwangerschaft oder Stillzeit. p. Bekannte Blutungsneigung, d.h. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit. q. Einschätzung des Prüfers, die auf eine schwerwiegende oder unkontrollierbare systemische Erkrankung (einschließlich schlecht kontrollierter Hypertonie und Blutungsstörungen) hinweist, die die Teilnahme an der klinischen Studie ausschließt oder zu schlechter Adhärenz führen könnte.