Golidocitinib para las toxicidades hematológicas refractarias inmunorrelacionadas del cáncer de pulmón avanzado (JACKPOT22)

Criterios de inclusión:

1. Capaz de proporcionar un formulario de consentimiento informado firmado y fechado, incluido el cumplimiento del Formulario de Consentimiento Informado (FCI) y los requisitos y limitaciones enumerados en este protocolo.
2. El sujeto tiene ≥18 años de edad en el momento de firmar el FCI.
3. No ha experimentado progresión de la enfermedad en las últimas dos semanas y tiene una puntuación del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2, con una supervivencia prevista de ≥12 semanas.
4. Cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado (estadios IIIB y IIIC de la 8ª edición del American Joint Committee on Cancer, AJCC) o metastásico (estadio IV), o cáncer de pulmón de células pequeñas en estadio extenso (estadificación TNM de la 8ª edición del AJCC para cáncer de pulmón estadio IV, o enfermedad T3-4 causada por múltiples nódulos pulmonares con diseminación excesiva de la enfermedad, o tamaño del tumor/nódulo demasiado grande para un plan de radioterapia tolerable), confirmado patológica o citológicamente.
5. Pacientes confirmados por un laboratorio local acreditado para carecer de cualquier mutación del gen conductor terapéuticamente dirigida, es decir, sujetos negativos para el gen conductor.
6. Pacientes que experimentan toxicidad hematológica refractaria de grado ≥3 (recuento de glóbulos blancos <2.0 × 10⁹/L o/y recuento absoluto de neutrófilos <1.0 × 10⁹/L o/y recuento de plaquetas <50 × 10⁹/L o/y hemoglobina <8.0 g/dL, los parámetros hematológicos específicos se detallan en el Apéndice D), durante el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario (incluida la monoterapia o la terapia combinada), y la toxicidad se considera relacionada con el sistema inmunitario. La toxicidad refractaria se define de dos formas principales: ① Resistencia al tratamiento convencional: Sin mejora significativa en la toxicidad hematológica después de al menos 3 días de cuidados de apoyo que incluyen el uso de hormonas (por ejemplo, metilprednisolona ≥1 mg/kg/d), factores de crecimiento hematopoyético (por ejemplo, G-CSF, TPO) y/o transfusiones de sangre; ② Perfil positivo de anticuerpos antinucleares que indica anticuerpos anti-SSA y/o anticuerpos Ro52, sugiriendo un mecanismo inmunomediado.
7. Los pacientes con metástasis cerebrales deben ser asintomáticos o haber sido tratados y tener enfermedad estable después de la interrupción de esteroides y anticonvulsivos. Los pacientes con sospecha de metástasis cerebrales durante el cribado deben someterse a TC/RM cerebral antes de la inscripción en el estudio.
8. Al menos una lesión medible (según se define en RECIST 1.1): una lesión que no ha sido sometida a radioterapia, tiene un diámetro largo ≥10 mm (diámetro corto ≥15 mm para lesiones ganglionares), y puede medirse con precisión y de forma repetida desde la línea de base en TC o RM; y una lesión medible fuera del sistema nervioso central.

9. Reserva funcional adecuada de los sistemas orgánicos, resumida a continuación:

   • Bilirrubina total ≤1.5×LSN; si está presente el síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia no conjugada), la bilirrubina total debe ser ≤3×LSN.
   • ALT y AST ≤2.5×LSN. Para pacientes con metástasis hepáticas documentadas, niveles de AST y ALT ≤5×LSN.
   • Aclaramiento de creatinina, calculado usando el método de Cockcroft-Gault, >60 ml/min para pacientes tratados con cisplatino y >45 ml/min para pacientes tratados con carboplatino.
   • Análisis de orina muestra menos de 2+ de proteína en orina, o cuantificación de proteína en orina de 24 horas <1g.
   • Buena función de coagulación, definida como Relación Internacional Normalizada (RIN) y/o Tiempo de Protrombina (TP) ≤1.5 veces el LSN y/o Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (TTPA) ≤1.5 del límite superior de lo normal; si el sujeto está recibiendo terapia anticoagulante, el TP es aceptable siempre que esté dentro del rango previsto para su uso con el anticoagulante.
   • Amilasa sérica ≤1.5 veces el LSN y/o lipasa sérica ≤1.5 veces el LSN.
   • Ecocardiografía (ECO) muestra una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥55%.
10. Mujeres con Potencial de Gestación (MCPG) deben someterse a una prueba de embarazo en orina y/o suero (si la prueba de orina no puede confirmar un resultado negativo) dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, y el resultado debe ser negativo; las MCPG o los sujetos masculinos y sus parejas MCPG deben acordar usar anticoncepción efectiva desde la firma del FCI hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. k. Los participantes deben poder comprender el protocolo del estudio y cumplir voluntariamente con el estudio y el seguimiento.

Criterios de exclusión:

a. Una enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico (por ejemplo, uso de medicamentos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o inmunosupresores) dentro de los 2 años previos a la primera dosis. Las terapias de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideran tratamiento sistémico.

b. Antes de la primera dosis, se recibió cualquier otra forma de terapia inmunosupresora además de corticosteroides (por ejemplo, inhibidores de TNF-α, micofenolato mofetilo, gammaglobulina, rituximab, otros inhibidores de JAK, etc.) para toxicidad hematológica.

c. Está presente compresión de la médula espinal o metástasis meníngeas. d. Cualquiera de los siguientes antecedentes médicos:

• Actualmente participando en un ensayo clínico intervencionista, o haber recibido otros fármacos en investigación o haber usado dispositivos en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis; cualquier fármaco aún en desarrollo requiere un período de lavado de 5 semividas (o discusión con el equipo de investigación);
• Sometido a cirugía mayor (excluyendo diagnóstica o biopsia, excluyendo acceso vascular) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis, o se espera que se someta a cirugía mayor durante el estudio;
• Recibió radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis;
• Ha experimentado un evento trombótico arterial/venoso grave dentro de los 6 meses previos a la primera dosis, incluidos accidentes cerebrovasculares (por ejemplo, antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar;
• Actualmente recibiendo (o incapaz de descontinuar al menos 1 semana antes de la primera dosis) cualquier inductor o inhibidor potente conocido de CYP3A, suplementos herbales o alimentos;

• Ha experimentado un evento adverso de grado CTCAE > 1 (excluyendo cualquier grado de alopecia y toxicidad hematológica) debido a un tratamiento previo antes de la primera dosis. e. Ha recibido un trasplante de órgano sólido o del sistema sanguíneo (por ejemplo, un trasplante de médula ósea alogénico previo).

  f. Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requiera terapia con corticosteroides, o actualmente tiene enfermedad pulmonar intersticial activa (incluidos cambios pulmonares intersticiales), o neumonitis inmunomediada causada por inmunoterapia.

  g. Ha sido diagnosticado con otra malignidad dentro de los 5 años previos a la primera dosis, excluyendo carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas clínicamente curados y/o carcinoma in situ resecado radicalmente.

  h. Ha recibido una vacuna viva, incluidas vacunas vivas atenuadas, excluyendo vacunas inactivadas, dentro de los 30 días previos a la primera dosis.

  i. Tiene tuberculosis activa conocida, como una prueba de tuberculina (PPD) positiva (diámetro de induración > 10 mm), una prueba T-SPOT positiva, lesiones tuberculosas en radiografía de tórax/TC, u otros resultados positivos encontrados según el cribado clínico de rutina (excluyendo aquellos curados por evaluación del investigador después del tratamiento antituberculoso estándar).

  j. Los sujetos con enfermedades infecciosas graves preexistentes e incontrolables deben ser excluidos. Si ocurrió una enfermedad infecciosa dentro de los dos meses previos a la primera dosis, su control debe ser evaluado por el equipo de investigación para determinar la elegibilidad para la inscripción.

  k. Sujetos con infecciones activas, incluidas pero no limitadas a virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (ver tabla a continuación) e infección activa por COVID-19 (determinada por el investigador como clínicamente significativa, con signos o síntomas). Las pruebas de COVID-19 se basarán en la práctica local.

  l. Cumplir cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

• Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) clasificada como >II por la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA);
• Enfermedad valvular cardíaca clínicamente significativa, miocardiopatía hipertrófica o restrictiva;
• Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ECG en reposo, como bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular de segundo/tercer grado, o intervalo PR >250 mseg;
• QTcF calibrado promedio >470 mseg en tres ECG en reposo durante el período de cribado;
• Cualquier factor que pueda aumentar el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT largo congénito, o un familiar de primer grado con síndrome de QT largo o antecedentes familiares de muerte súbita inexplicable menores de 40 años, o cualquier medicamento concomitante conocido por prolongar el intervalo QT);
• Arritmias ventriculares que requieren tratamiento;

• Un infarto agudo de miocardio (IAM), el inicio de angina inestable, o un nuevo inicio de angina dentro de los 6 meses previos a la administración.

  m. Hipersensibilidad al fármaco del estudio o a cualquiera de sus componentes. n. Náuseas y vómitos intratables, enfermedad gastrointestinal crónica, dificultad para tragar medicamentos, obstrucción intestinal, o antecedentes de resección intestinal que puedan impedir una absorción adecuada del fármaco del estudio.

  o. Embarazo o lactancia. p. Diátesis hemorrágica conocida, es decir, hemofilia o enfermedad de von Willebrand. q. Evaluación del investigador que indica una enfermedad sistémica grave o incontrolada (incluyendo hipertensión mal controlada y trastornos hemorrágicos) que impide la participación en el estudio clínico o puede conducir a una mala adherencia.