Голидоцитиниб при рефрактерных иммуноопосредованных гематологических токсичностях у пациентов с распространенным раком легкого (JACKPOT22)

Критерии включения:

1. Способность предоставить подписанную и датированную форму информированного согласия, включая соблюдение требований формы ИС и ограничений, указанных в данном протоколе.
2. Возраст субъекта ≥18 лет на момент подписания формы ИС.
3. Отсутствие прогрессирования заболевания за последние две недели и оценка по шкале ECOG 0-2 с прогнозируемой выживаемостью ≥12 недель.
4. Патоморфологически или цитологически подтверждённый местно-распространённый (стадии IIIB и IIIC по классификации AJCC 8-го издания) или метастатический (стадия IV) немелкоклеточный рак лёгкого, либо экстенсивная стадия мелкоклеточного рака лёгкого (стадия IV по классификации TNM AJCC 8-го издания, или T3-4 заболевание, вызванное множественными лёгочными узлами с чрезмерным распространением, или размер опухоли/узла слишком велик для допустимого плана лучевой терапии).
5. Пациенты, у которых аккредитованной местной лабораторией подтверждено отсутствие терапевтически значимых мутаций драйверных генов, т.е. субъекты с негативным статусом драйверных генов.
6. Пациенты, испытывающие рефрактерную гематологическую токсичность степени ≥3 (количество лейкоцитов <2,0 × 10⁹/л или/и абсолютное количество нейтрофилов <1,0 × 10⁹/л или/и количество тромбоцитов <50 × 10⁹/л или/и гемоглобин <8,0 г/дл, конкретные гематологические параметры детализированы в Приложении D) во время лечения ингибиторами иммунных контрольных точек (включая монотерапию или комбинированную терапию), и токсичность считается иммуно-опосредованной. Рефрактерная токсичность определяется двумя основными способами: ① Устойчивость к стандартному лечению: отсутствие значительного улучшения гематологической токсичности после как минимум 3 дней поддерживающей терапии, включая применение гормонов (например, метилпреднизолон ≥1 мг/кг/сут), гемопоэтических факторов роста (например, G-CSF, TPO) и/или переливаний крови; ② Положительный профиль антинуклеарных антител, указывающий на антитела к SSA и/или Ro52, что предполагает иммуно-опосредованный механизм.
7. Пациенты с метастазами в головной мозг должны быть бессимптомными или пролеченными и иметь стабильное заболевание после отмены стероидов и противосудорожных препаратов. Пациенты с подозрением на метастазы в головной мозг при скрининге должны пройти КТ/МРТ головного мозга до включения в исследование.
8. Наличие хотя бы одного измеримого очага (по критериям RECIST 1.1): очаг, не подвергавшийся лучевой терапии, с наибольшим диаметром ≥10 мм (наименьший диаметр ≥15 мм для лимфатических узлов) и который можно точно и повторно измерить от исходного уровня на КТ или МРТ; и измеримый очаг вне центральной нервной системы.

9. Адекватный функциональный резерв органов и систем, суммированный следующим образом:

   • Общий билирубин ≤1,5×ВГН; при наличии синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия) общий билирубин должен быть ≤3×ВГН.
   • АЛТ и АСТ ≤2,5×ВГН. Для пациентов с подтверждёнными метастазами в печень уровни АСТ и АСТ ≤5×ВГН.
   • Клиренс креатинина, рассчитанный по методу Кокрофта-Голта, >60 мл/мин для пациентов, получающих цисплатин, и >45 мл/мин для пациентов, получающих карбоплатин.
   • Анализ мочи показывает менее 2+ белка в моче, или суточная экскреция белка <1 г.
   • Хорошая функция свёртывания крови, определяемая как Международное нормализованное отношение (МНО) и/или Протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 раза от ВГН и/или Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 от верхней границы нормы; если субъект получает антикоагулянтную терапию, ПВ допустимо, если оно находится в диапазоне, предназначенном для использования с антикоагулянтом.
   • Сывороточная амилаза ≤1,5 раза от ВГН и/или сывороточная липаза ≤1,5 раза от ВГН.
   • Эхокардиография (ЭхоКГ) показывает фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥55%.
10. Женщины детородного потенциала (ЖДП) должны пройти тест на беременность в моче и/или сыворотке (если анализ мочи не может подтвердить отрицательный результат) в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата, и результат должен быть отрицательным; ЖДП или мужчины-субъекты и их партнёры ЖДП должны согласиться использовать эффективную контрацепцию с момента подписания формы ИС до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. k. Участники должны быть способны понимать протокол исследования и добровольно соблюдать требования исследования и последующего наблюдения.

Критерии исключения:

a. Активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения (например, применение болезнь-модифицирующих препаратов, кортикостероидов или иммунодепрессантов) в течение 2 лет до первой дозы. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологические кортикостероиды при недостаточности надпочечников или гипофиза) не считается системным лечением.

b. До первой дозы получалась любая другая форма иммуносупрессивной терапии, кроме кортикостероидов (например, ингибиторы TNF-α, микофенолата мофетил, гамма-глобулин, ритуксимаб, другие ингибиторы JAK и т.д.) по поводу гематологической токсичности.

c. Наличие компрессии спинного мозга или менингеальных метастазов. d. Любой из следующих медицинских анамнезов:

• Текущее участие в интервенционном клиническом исследовании или получение других исследуемых препаратов или использование исследуемых устройств в течение 4 недель до первой дозы; любой препарат, всё ещё находящийся в разработке, требует периода вымывания в 5 периодов полувыведения (или обсуждения с исследовательской группой);
• Перенесение серьёзной хирургической операции (за исключением диагностической или биопсии, исключая сосудистый доступ) в течение 4 недель до первой дозы, или планирование серьёзной операции в ходе исследования;
• Получение паллиативной лучевой терапии в течение 2 недель до первой дозы;
• Наличие серьёзного артериального/венозного тромботического события в течение 6 месяцев до первой дозы, включая цереброваскулярные инциденты (например, инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе), тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию лёгочной артерии;
• Текущий приём (или невозможность отмены как минимум за 1 неделю до первой дозы) любых известных мощных индукторов или ингибиторов CYP3A, растительных добавок или продуктов питания;

• Наличие нежелательного явления степени CTCAE > 1 (за исключением алопеции любой степени и гематологической токсичности) из-за предыдущего лечения до первой дозы. e. Получение трансплантации твёрдого органа или кроветворной системы (например, предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга).

  f. Наличие интерстициального заболевания лёгких, лекарственно-индуцированного интерстициального заболевания лёгких, лучевого пневмонита, требующего терапии кортикостероидами, в анамнезе, или наличие активного интерстициального заболевания лёгких (включая интерстициальные изменения лёгких), или иммуно-опосредованного пневмонита, вызванного иммунотерапией.

  g. Диагностирование другого злокачественного новообразования в течение 5 лет до первой дозы, за исключением клинически излеченной базальноклеточной карциномы, плоскоклеточной карциномы и/или радикально удалённой карциномы in situ.

  h. Получение живой вакцины, включая аттенуированные живые вакцины, за исключением инактивированных вакцин, в течение 30 дней до первой дозы.

  i. Известный активный туберкулёз, например, положительная туберкулиновая проба (Манту) (диаметр инфильтрата > 10 мм), положительный тест T-SPOT, туберкулёзные поражения на рентгенограмме/КТ грудной клетки или другие положительные результаты, обнаруженные при рутинном клиническом скрининге (за исключением случаев, излеченных по оценке исследователя после стандартной противотуберкулёзной терапии).

  j. Субъекты с предшествующими неконтролируемыми тяжёлыми инфекционными заболеваниями должны быть исключены. Если инфекционное заболевание возникло в течение двух месяцев до первой дозы, его контроль должен быть оценен исследовательской группой для определения возможности включения.

  k. Субъекты с активными инфекциями, включая, но не ограничиваясь, вирусом гепатита B (HBV), вирусом гепатита C (HCV), вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. таблицу ниже), и активной инфекцией COVID-19 (определяемой исследователем как клинически значимая, с признаками или симптомами). Тестирование на COVID-19 будет основываться на местной практике.

  l. Соответствие любому из следующих кардиологических критериев:

• Застойная сердечная недостаточность (ЗСН) классификации >II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
• Клинически значимое клапанное заболевание сердца, гипертрофическая или констриктивная кардиомиопатия;
• Любая клинически значимая аномалия на ЭКГ покоя, такая как полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная блокада II/III степени или интервал PR >250 мс;
• Среднее скорректированное QTcF >470 мс на трёх ЭКГ покоя в период скрининга;
• Любой фактор, который может увеличить риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, врождённый синдром удлинённого интервала QT, или родственник первой степени родства с синдромом удлинённого интервала QT или семейный анамнез необъяснимой внезапной смерти в возрасте до 40 лет, или любой сопутствующий препарат, известный своим свойством удлинять интервал QT);
• Желудочковые аритмии, требующие лечения;

• Острый инфаркт миокарда (ОИМ), начало нестабильной стенокардии или вновь возникшая стенокардия в течение 6 месяцев до введения препарата.

  m. Гиперчувствительность к исследуемому препарату или любому его компоненту. n. Непреодолимая тошнота и рвота, хроническое заболевание желудочно-кишечного тракта, затруднённое проглатывание лекарств, кишечная непроходимость или анамнез резекции кишечника, которые могут препятствовать адекватному всасыванию исследуемого препарата.

  o. Беременность или лактация. p. Известная склонность к кровотечениям, т.е. гемофилия или болезнь фон Виллебранда. q. Оценка исследователем наличия серьёзного или неконтролируемого системного заболевания (включая плохо контролируемую гипертензию и нарушения свёртываемости крови), которое препятствует участию в клиническом исследовании или может привести к плохой приверженности.