Golidocitinib per le Tossicità Ematologiche Refrattarie Immuno-correlate del Carcinoma Polmonare Avanzato (JACKPOT22)

Criteri di inclusione:

1. In grado di fornire un modulo di consenso informato firmato e datato, incluso il rispetto del modulo di consenso informato (ICF) e dei requisiti e limitazioni elencati in questo protocollo.
2. Il soggetto ha un'età ≥18 anni al momento della firma dell'ICF.
3. Non ha sperimentato progressione della malattia nelle ultime due settimane e ha un punteggio Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2, con una sopravvivenza prevista ≥12 settimane.
4. Carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8a edizione stadi IIIB e IIIC) o metastatico (stadio IV) confermato patologicamente o citologicamente, o carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (stadio TNM AJCC 8a edizione per carcinoma polmonare stadio IV, o malattia T3-4 causata da noduli polmonari multipli con diffusione eccessiva della malattia, o dimensione del tumore/nodulo troppo grande per un piano di radioterapia tollerabile).
5. Pazienti confermati da un laboratorio locale accreditato a mancare di qualsiasi mutazione genica driver terapeuticamente mirata, cioè soggetti negativi per geni driver.
6. Pazienti che sperimentano tossicità ematologica refrattaria di grado ≥3 (conteggio dei globuli bianchi <2,0 × 10⁹/L o/e conteggio assoluto dei neutrofili <1,0 × 10⁹/L o/e conteggio delle piastrine <50 × 10⁹/L o/e emoglobina <8,0 g/dL, i parametri ematologici specifici sono dettagliati nell'Appendice D), durante il trattamento con inibitori del checkpoint immunitario (inclusa monoterapia o terapia combinata), e la tossicità è considerata correlata all'immunità. La tossicità refrattaria è definita in due modi principali: ① Resistenza al trattamento convenzionale: Nessun miglioramento significativo della tossicità ematologica dopo almeno 3 giorni di cure di supporto inclusi l'uso di ormoni (ad esempio, metilprednisolone ≥1 mg/kg/d), fattori di crescita ematopoietici (ad esempio, G-CSF, TPO) e/o trasfusioni di sangue; ② Profilo anticorpale antinucleare positivo che indica anticorpi anti-SSA e/o anticorpi Ro52, suggerendo un meccanismo immuno-mediato.
7. Pazienti con metastasi cerebrali devono essere asintomatici o essere stati trattati e avere malattia stabile dopo l'interruzione di steroidi e anticonvulsivanti. Pazienti sospettati di avere metastasi cerebrali allo screening dovrebbero sottoporsi a TC/RMN cerebrale prima dell'arruolamento nello studio.
8. Almeno una lesione misurabile (come definito in RECIST 1.1): una lesione che non ha subito radioterapia, ha un diametro lungo ≥10 mm (diametro corto ≥15 mm per lesioni linfonodali) e può essere misurata in modo accurato e ripetibile dalla baseline su TC o RMN; e una lesione misurabile al di fuori del sistema nervoso centrale.

9. Riserva funzionale adeguata del sistema d'organo, riassunta come segue:

   • Bilirubina totale ≤1,5×ULN; se è presente sindrome di Gilbert (iperbilirubinemia non coniugata), la bilirubina totale dovrebbe essere ≤3×ULN.
   • ALT e AST ≤2,5×ULN. Per pazienti con metastasi epatiche documentate, livelli di AST e ALT ≤5×ULN.
   • Clearance della creatinina, calcolata usando il metodo Cockcroft-Gault, >60 ml/min per pazienti trattati con cisplatino e >45 ml/min per pazienti trattati con carboplatino.
   • Analisi delle urine mostra meno di 2+ proteine nelle urine, o quantificazione delle proteine urinarie nelle 24 ore <1g.
   • Buona funzione coagulativa, definita come Rapporto Normalizzato Internazionale (INR) e/o Tempo di Protrombina (PT) ≤1,5 volte l'ULN e/o Tempo di Tromboplastina Parziale Attivato (APTT) ≤1,5 del limite superiore del normale; se il soggetto sta ricevendo terapia anticoagulante, il PT è accettabile purché sia nell'intervallo previsto per l'uso con l'anticoagulante.
   • Amilasi sierica ≤1,5 volte l'ULN e/o lipasi sierica ≤1,5 volte l'ULN.
   • Ecocardiografia (ECHO) mostra una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥55%.
10. Donne in età fertile (WOCBP) devono sottoporsi a un test di gravidanza urinario e/o sierico (se il test urinario non può confermare un risultato negativo) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio, e il risultato deve essere negativo; WOCBP o soggetti maschi e i loro partner WOCBP dovrebbero accettare di usare una contraccezione efficace dalla firma dell'ICF fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. k. I partecipanti dovrebbero essere in grado di comprendere il protocollo dello studio e rispettare volontariamente lo studio e il follow-up.

Criteri di esclusione:

a. Una malattia autoimmune attiva che richiede trattamento sistemico (ad esempio, uso di farmaci modificanti la malattia, corticosteroidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. Le terapie sostitutive (ad esempio, tiroxina, insulina o corticosteroidi fisiologici per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate trattamento sistemico.

b. Prima della prima dose, è stata ricevuta qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva diversa dai corticosteroidi (ad esempio, inibitori del TNF-α, micofenolato mofetile, gamma globulina, rituximab, altri inibitori JAK, ecc.) per tossicità ematologica.

c. È presente compressione del midollo spinale o metastasi meningee. d. Una qualsiasi delle seguenti storie mediche:

• Attualmente partecipa a una sperimentazione clinica interventistica, o ha ricevuto altri farmaci sperimentali o usato dispositivi sperimentali entro 4 settimane prima della prima dose; qualsiasi farmaco ancora in sviluppo richiede un washout di 5 emivite (o discussione con il team di ricerca);
• Ha subito un intervento chirurgico maggiore (esclusi diagnostico o biopsia, escluso l'accesso vascolare) entro 4 settimane prima della prima dose, o si prevede di sottoporsi a un intervento chirurgico maggiore durante lo studio;
• Ha ricevuto radioterapia palliativa entro 2 settimane prima della prima dose;
• Ha sperimentato un evento trombotico arterioso/venoso grave entro 6 mesi prima della prima dose, inclusi accidenti cerebrovascolari (ad esempio, storia di ictus o emorragia intracranica), trombosi venosa profonda ed embolia polmonare;
• Attualmente sta assumendo (o non può interrompere almeno 1 settimana prima della prima dose) qualsiasi noto potente induttore o inibitore del CYP3A, integratori a base di erbe o alimenti;

• Ha sperimentato un evento avverso di grado CTCAE > 1 (escludendo qualsiasi grado di alopecia e tossicità ematologica) a causa di un trattamento precedente prima della prima dose. e. Ha ricevuto un trapianto di organo solido o del sistema sanguigno (ad esempio, un precedente trapianto di midollo osseo allogenico).

  f. Ha una storia di malattia polmonare interstiziale, malattia polmonare interstiziale indotta da farmaci, polmonite da radiazioni che richiede terapia corticosteroidea, o attualmente ha una malattia polmonare interstiziale attiva (inclusi cambiamenti polmonari interstiziali), o polmonite immuno-mediata causata da immunoterapia.

  g. È stato diagnosticato con un'altra neoplasia maligna entro 5 anni prima della prima dose, esclusi carcinoma a cellule basali clinicamente curato, carcinoma a cellule squamose e/o carcinoma in situ radicalmente resecato.

  h. Ha ricevuto un vaccino vivo, inclusi vaccini vivi attenuati, esclusi i vaccini inattivati, entro 30 giorni prima della prima dose.

  i. Ha una tubercolosi attiva nota, come un test di tubercolina (PPD) positivo (diametro dell'indurimento > 10 mm), un test T-SPOT positivo, lesioni tubercolari su radiografia/TC del torace, o altri risultati positivi trovati secondo lo screening clinico di routine (esclusi quelli curati dalla valutazione dello sperimentatore dopo trattamento anti-tubercolare standard).

  j. Soggetti con malattie infettive severe preesistenti e incontrollabili devono essere esclusi. Se si è verificata una malattia infettiva entro due mesi prima della prima dose, il suo controllo deve essere valutato dal team di ricerca per determinare l'idoneità all'arruolamento.

  k. Soggetti con infezioni attive, inclusi ma non limitati a virus dell'epatite B (HBV), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (vedi tabella sotto) e infezione attiva da COVID-19 (determinata dallo sperimentatore come clinicamente significativa, con segni o sintomi). Il test COVID-19 sarà basato sulla pratica locale.

  l. Soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

• Insufficienza cardiaca congestizia (CHF) classificata >II dalla New York Heart Association (NYHA);
• Malattia valvolare cardiaca clinicamente significativa, cardiomiopatia ipertrofica o costrittiva;
• Qualsiasi anomalia clinicamente significativa sull'ECG a riposo, come blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare di secondo/terzo grado, o intervallo PR >250 msec;
• QTcF calibrato medio >470 msec su tre ECG a riposo durante il periodo di screening;
• Qualsiasi fattore che potrebbe aumentare il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome del QT lungo congenita, o un parente di primo grado con sindrome del QT lungo o una storia familiare di morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni, o qualsiasi farmaco concomitante noto per prolungare l'intervallo QT);
• Aritmie ventricolari che richiedono trattamento;

• Un infarto miocardico acuto (AMI), l'insorgenza di angina instabile, o una nuova insorgenza di angina entro 6 mesi prima della somministrazione.

  m. Ipersensibilità al farmaco in studio o a qualsiasi suo componente. n. Nausea e vomito intrattabili, malattia gastrointestinale cronica, difficoltà a deglutire il farmaco, ostruzione intestinale, o una storia di resezione intestinale che potrebbe impedire un adeguato assorbimento del farmaco in studio.

  o. Gravidanza o allattamento. p. Diatesi emorragica nota, cioè emofilia o malattia di von Willebrand. q. Valutazione dello sperimentatore che indica una malattia sistemica grave o incontrollata (inclusa ipertensione scarsamente controllata e disturbi emorragici) che preclude la partecipazione allo studio clinico o può portare a scarsa aderenza.