Golidocitinib for refraktære immunrelaterte hematologiske toksisiteter ved avansert lungekreft (JACKPOT22)

Inklusjonskriterier:

1. Kan skrive under og datere et informert samtykkeskjema, inkludert overholdelse av informert samtykkeskjema (ICF) og kravene og begrensningene oppført i denne protokollen.
2. Deltakeren er ≥18 år på tidspunktet for underskriving av ICF.
3. Har ikke opplevd sykdomsprogresjon de siste to ukene og har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-score på 0-2, med en forventet overlevelse på ≥12 uker.
4. Patologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8. utgave IIIB og IIIC stadier) eller metastatisk (stadium IV) ikke-småcellet lungekreft, eller utbredt-stadie småcellet lungekreft (AJCC 8. utgave TNM-stadiering av lungekreft stadium IV, eller T3-4 sykdom forårsaket av multiple lungeknuter med overdreven sykdomsutbredelse, eller tumor/knutestørrelse for stor for en tolerabel stråleterapiplan).
5. Pasienter bekreftet av et akkreditert lokalt laboratorium til å mangle terapeutisk målrettede drivergenmutasjoner, dvs. drivergen-negative deltakere.
6. Pasienter som opplever grad ≥3 refraktør hematologisk toksisitet (hvite blodlegemer <2,0 × 10⁹/L eller/og absolutt neutrofilantall <1,0 × 10⁹/L eller/og blodplateantall <50 × 10⁹/L eller/og hemoglobin <8,0 g/dL, spesifikke hematologiske parametre er detaljert i Vedlegg D), under behandling med immun-sjekkpunkthemmere (inkludert monoterapi eller kombinasjonsterapi), og toksisiteten anses å være immunrelatert. Refraktør toksisitet er definert på to hovedmåter: ① Motstand mot konvensjonell behandling: Ingen signifikant forbedring i hematologisk toksisitet etter minst 3 dagers støttebehandling inkludert bruk av hormoner (f.eks. metylprednisolon ≥1 mg/kg/d), hematopoetiske vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, TPO), og/eller blodoverføringer; ② Positiv antinukleært antistoffprofil som indikerer anti-SSA-antistoffer og/eller Ro52-antistoffer, noe som tyder på en immunmediert mekanisme.
7. Pasienter med hjerneutbredelser må være asymptomatiske eller ha blitt behandlet og ha stabil sykdom etter opphør av steroider og antikonvulsiva. Pasienter mistenkt for å ha hjerneutbredelser ved screening bør gjennomgå hjerne CT/MRI før studieopptak.
8. Minst én målebar lesjon (som definert i RECIST 1.1): en lesjon som ikke har gjennomgått stråleterapi, har en lang diameter ≥10 mm (kort diameter ≥15 mm for lymfeknuteleasjoner), og kan måles nøyaktig og gjentatte ganger fra baseline på CT eller MRI; og en målebar lesjon utenfor sentralnervesystemet.

9. Tilstrekkelig organfunksjonsreserve, oppsummert som følger:

   • Totalt bilirubin ≤1,5×ØVG; hvis Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) er tilstede, skal totalt bilirubin være ≤3×ØVG.
   • ALT og AST ≤2,5×ØVG. For pasienter med dokumentert leverutbredelser, AST- og ALT-nivåer ≤5×ØVG.
   • Kreatininklarering, beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-metoden, >60 ml/min for pasienter behandlet med cisplatin og >45 ml/min for pasienter behandlet med carboplatin.
   • Urinanalyse viser mindre enn 2+ protein i urinen, eller 24-timers urinproteinmengde <1g.
   • God koagulasjonsfunksjon, definert som International Normalized Ratio (INR) og/eller Prothrombin Time (PT) ≤1,5 ganger ØVG og/eller Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤1,5 ganger øvre grense for normal; hvis deltakeren mottar antikoagulasjonsbehandling, er PT akseptabelt så lenge det er innenfor området beregnet for bruk med antikoagulant.
   • Serumamylase ≤1,5 ganger ØVG og/eller serumlipase ≤1,5 ganger ØVG.
   • Echokardiografi (ECHO) viser en venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥55%.
10. Kvinner i fruktbar alder (WOCBP) må gjennomgå en urin- og/eller serumgraviditetstest (hvis urintesten ikke kan bekrefte et negativt resultat) innen 7 dager før første dose av studiemedikamentet, og resultatet må være negativt; WOCBP eller mannlige deltakere og deres WOCBP-partnere bør samtykke til å bruke effektiv prevensjon fra underskriving av ICF til 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. k. Deltakere bør kunne forstå studieprotokollen og frivillig følge studien og oppfølgingen.

Eksklusjonskriterier:

a. En aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling (f.eks. bruk av sykdomsmodifiserende medisiner, kortikosteroider eller immunosuppressiva) innen 2 år før første dose. Erstatningsterapier (f.eks. tyroksin, insulin, eller fysiologiske kortikosteroider for binyre- eller hypofysensvikt) anses ikke som systemisk behandling.

b. Før første dose, mottatt enhver annen form for immunosuppressiv terapi annet enn kortikosteroider (f.eks. TNF-α-hemmere, mykofenolat mofetil, gammaglobulin, rituximab, andre JAK-hemmere, etc.) for hematologisk toksisitet.

c. Ryggmargskompression eller meningeale utbredelser er tilstede. d. Noen av følgende medisinske historier:

• Deltar for tiden i en intervensjonell klinisk studie, eller har mottatt andre undersøkelsesmedisiner eller brukt undersøkelsesenheter innen 4 uker før første dose; enhver medisin som fortsatt er under utvikling krever en 5 halveringstids utvasking (eller diskusjon med forskningsteamet);
• Gjennomgikk større kirurgi (unntatt diagnostisk eller biopsi, unntatt vaskulær tilgang) innen 4 uker før første dose, eller forventes å gjennomgå større kirurgi under studien;
• Mottatt palliativ stråleterapi innen 2 uker før første dose;
• Har opplevd en alvorlig arteriell/venøs trombosehendelse innen 6 måneder før første dose, inkludert cerebrovaskulære ulykker (f.eks. historie med slag eller intrakranielt blødning), dyp venetrombose og lungeemboli;
• Mottar for tiden (eller ikke kan avbryte minst 1 uke før første dose) noen kjent potent inducer eller inhibitor av CYP3A, urtemedisiner eller matvarer;

• Har opplevd en grad CTCAE > 1 bivirkning (unntatt alle grader av hårtap og hematologisk toksisitet) på grunn av tidligere behandling før første dose. e. Har mottatt en fast organ- eller blodsystemtransplantasjon (f.eks. en tidligere allogen benmargstransplantasjon).

  f. Har en historie med interstitiell lungesykdom, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålepneumonitt som krever kortikosteroidbehandling, eller har for tiden aktiv interstitiell lungesykdom (inkludert interstitielle lungeforandringer), eller immunmediert pneumonitt forårsaket av immunterapi.

  g. Har blitt diagnostisert med en annen malignitet innen 5 år før første dose, unntatt klinisk kurert basalcellekarsinom, skivepitelkarsinom og/eller radikalt resektert carcinoma in situ.

  h. Har mottatt en levende vaksine, inkludert dempet levende vaksiner, unntatt inaktiverte vaksiner, innen 30 dager før første dose.

  i. Har kjent aktiv tuberkulose, som en positiv tuberkulin (PPD)-test (indurasjonsdiameter > 10 mm), en positiv T-SPOT-test, tuberkuløse lesjoner på røntgen/CT av brystet, eller andre positive resultater funnet i henhold til rutinemessig klinisk screening (unntatt de kurert etter forskervurdering etter standard anti-tuberkulosebehandling).

  j. Deltakere med forhåndseksisterende, ukontrollerbare alvorlige infeksjonssykdommer må ekskluderes. Hvis en infeksjonssykdom oppstod innen to måneder før første dose, må dens kontroll vurderes av forskningsteamet for å avgjøre kvalifikasjon for opptak.

  k. Deltakere med aktive infeksjoner, inkludert men ikke begrenset til hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), menneskelig immunsviktvirus (HIV) (se tabell nedenfor), og aktiv COVID-19-infeksjon (bestemt av forskeren å være klinisk signifikant, med tegn eller symptomer). COVID-19-testing vil være basert på lokal praksis.

  l. Oppfyller noen av følgende kardiologiske kriterier:

• Kongestiv hjertesvikt (CHF) klassifisert som >II av New York Heart Association (NYHA);
• Klinisk signifikant hjerteklaffesykdom, hypertrofisk eller konstriktiv kardiomyopati;
• Enhver klinisk signifikant abnormitet på hvile-EKG, som komplett venstre grenblokk, andre/tredjegrads atrioventrikulær blokk, eller PR-intervall >250 ms;
• Gjennomsnittlig kalibrert QTcF >470 ms på tre hvile-EKG-er under screeningsperioden;
• Enhver faktor som kan øke risikoen for QT-intervallforlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, medfødt langt QT-syndrom, eller en førstegrads slektning med langt QT-syndrom eller en familiehistorie med uforklarlig plutselig død under 40 år, eller enhver samtidig medisinering kjent for å forlenge QT-intervallet);
• Ventrikulære arytmier som krever behandling;

• Et akutt hjerteinfarkt (AMI), oppstart av ustabil angina, eller en nyoppstått angina innen 6 måneder før administrering.

  m. Overfølsomhet for studiemedikamentet eller noen komponenter av det. n. Ubehandlet kvalme og oppkast, kronisk gastrointestinal sykdom, vansker med å svelge medisiner, tarmobstruksjon, eller en historie med tarmsreseksjon som kan forhindre tilstrekkelig absorpsjon av studiemedikamentet.

  o. Graviditet eller amming. p. Kjent blødningsdiatese, dvs. hemofili eller von Willebrands sykdom. q. Forskervurdering som indikerer en alvorlig eller ukontrollert systemisk sykdom (inkludert dårlig kontrollert hypertensjon og blødningsforstyrrelser) som hindrer deltakelse i den kliniske studien eller kan føre til dårlig overholdelse.