Golidocitinib w leczeniu opornych toksyczności hematologicznych o podłożu immunologicznym w zaawansowanym raku płuca (JACKPOT22)

Kryteria włączenia:

1. Zdolność do podpisania i datowania formularza świadomej zgody, w tym przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w protokole oraz w formularzu świadomej zgody (ICF).
2. Podmiot ma ≥18 lat w momencie podpisania ICF.
3. Nie doświadczył progresji choroby w ciągu ostatnich dwóch tygodni i ma wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w zakresie 0-2, z przewidywanym przeżyciem ≥12 tygodni.
4. Patologicznie lub cytologicznie potwierdzone miejscowo zaawansowane (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8. edycja, stadium IIIB i IIIC) lub przerzutowe (stadium IV) niedrobnokomórkowego raka płuca, lub rozległego drobnokomórkowego raka płuca (AJCC 8. edycja, klasyfikacja TNM raka płuca stadium IV, lub choroba T3-4 spowodowana licznymi guzkami płucnymi z nadmiernym rozprzestrzenieniem, lub guz/wielkość guzka zbyt duża dla tolerowanego planu radioterapii).
5. Pacjenci potwierdzeni przez akredytowane lokalne laboratorium jako pozbawieni jakichkolwiek terapeutycznie ukierunkowanych mutacji genów napędowych, tj. podmioty z ujemnym wynikiem dla genów napędowych.
6. Pacjenci doświadczający opornej toksyczności hematologicznej stopnia ≥3 (liczba białych krwinek <2,0 × 10⁹/L lub/i bezwzględna liczba neutrofili <1,0 × 10⁹/L lub/i liczba płytek krwi <50 × 10⁹/L lub/i hemoglobina <8,0 g/dL, szczegółowe parametry hematologiczne opisane w Załączniku D) podczas leczenia inhibitorami punktów kontrolnych immunologicznych (w tym monoterapia lub terapia skojarzona), a toksyczność jest uważana za związaną z układem immunologicznym. Oporna toksyczność jest zdefiniowana na dwa główne sposoby: ① Oporność na konwencjonalne leczenie: Brak istotnej poprawy toksyczności hematologicznej po co najmniej 3 dniach opieki wspomagającej, w tym stosowaniu hormonów (np. metyloprednizolon ≥1 mg/kg/d), czynników wzrostu hematopoezy (np. G-CSF, TPO) i/lub transfuzji krwi; ② Dodatni profil przeciwciał przeciwjądrowych wskazujący na przeciwciała anty-SSA i/lub przeciwciała Ro52, sugerujący mechanizm immunologiczny.
7. Pacjenci z przerzutami do mózgu muszą być bezobjawowi lub leczeni i mieć stabilną chorobę po odstawieniu steroidów i leków przeciwdrgawkowych. Pacjenci podejrzewani o przerzuty do mózgu podczas badania przesiewowego powinni przejść tomografię komputerową (CT) lub rezonans magnetyczny (MRI) mózgu przed włączeniem do badania.
8. Co najmniej jedna mierzalna zmiana (zdefiniowana wg RECIST 1.1): zmiana, która nie została poddana radioterapii, ma długość ≥10 mm (krótka średnica ≥15 mm dla zmian węzłowych) i może być dokładnie i powtarzalnie mierzona od linii podstawowej na CT lub MRI; oraz mierzalna zmiana poza ośrodkowym układem nerwowym.

9. Odpowiednia rezerwa funkcjonalna układów narządów, podsumowana poniżej:

   • Całkowita bilirubina ≤1,5×ULN; jeśli występuje zespół Gilberta (niezwiązana hiperbilirubinemia), całkowita bilirubina powinna wynosić ≤3×ULN.
   • ALT i AST ≤2,5×ULN. Dla pacjentów z udokumentowanymi przerzutami do wątroby, poziomy AST i ALT ≤5×ULN.
   • Klirens kreatyniny, obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta, >60 ml/min dla pacjentów leczonych cisplatyną i >45 ml/min dla pacjentów leczonych karboplatyną.
   • Badanie moczu wykazuje mniej niż 2+ białka w moczu, lub 24-godzinne ilościowe oznaczanie białka w moczu <1g.
   • Dobra funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i/lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5-krotności ULN i/lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5 górnej granicy normy; jeśli podmiot otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, PT jest akceptowalne, o ile mieści się w zakresie przewidzianym dla stosowania z antykoagulantem.
   • Amylaza surowicy ≤1,5-krotności ULN i/lub lipaza surowicy ≤1,5-krotności ULN.
   • Echokardiografia (ECHO) wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥55%.
10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą przejść test ciążowy z moczu i/lub surowicy (jeśli test z moczu nie może potwierdzić wyniku negatywnego) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego, a wynik musi być ujemny; WOCBP lub męscy podmioty i ich partnerki WOCBP powinni zgodzić się na stosowanie skutecznej antykoncepcji od podpisania ICF do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego. k. Uczestnicy powinni być w stanie zrozumieć protokół badania i dobrowolnie przestrzegać badania i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

a. Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. stosowanie leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych) w ciągu 2 lat przed pierwszą dawką. Terapie zastępcze (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczne kortykosteroidy z powodu niewydolności nadnerczy lub przysadki) nie są uważane za leczenie ogólnoustrojowe.

b. Przed pierwszą dawką, jakakolwiek inna forma terapii immunosupresyjnej oprócz kortykosteroidów (np. inhibitory TNF-α, mykofenolan mofetylu, globulina gamma, rytuksymab, inne inhibitory JAK itp.) została zastosowana z powodu toksyczności hematologicznej.

c. Występuje ucisk rdzenia kręgowego lub przerzuty oponowe. d. Jakakolwiek z następujących historii medycznych:

• Obecnie uczestniczy w interwencyjnym badaniu klinicznym lub otrzymał inne leki badawcze lub użył urządzeń badawczych w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką; jakikolwiek lek będący w fazie rozwoju wymaga 5-okresowego półtrwania wypłukania (lub dyskusji z zespołem badawczym);
• Przeszedł poważną operację (z wyłączeniem diagnostycznej lub biopsji, z wyłączeniem dostępu naczyniowego) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką lub spodziewa się przejść poważną operację podczas badania;
• Otrzymał paliatywną radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką;
• Doświadczył poważnego zdarzenia zakrzepowo-zatorowego tętniczego/żylnego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką, w tym udarów mózgu (np. historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego), zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej;
• Obecnie przyjmuje (lub nie może odstawić co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką) jakikolwiek znany silny induktor lub inhibitor CYP3A, suplementy ziołowe lub pokarmy;

• Doświadczył niepożądanego zdarzenia stopnia CTCAE >1 (z wyłączeniem jakiegokolwiek stopnia łysienia i toksyczności hematologicznej) z powodu wcześniejszego leczenia przed pierwszą dawką. e. Otrzymał przeszczep narządu stałego lub układu krwiotwórczego (np. wcześniejszy allogeniczny przeszczep szpiku kostnego).

  f. Ma historię śródmiąższowej choroby płuc, polekowej śródmiąższowej choroby płuc, popromiennego zapalenia płuc wymagającego leczenia kortykosteroidami, lub obecnie ma aktywną śródmiąższową chorobę płuc (w tym zmiany śródmiąższowe płuc), lub immunologiczne zapalenie płuc spowodowane immunoterapią.

  g. Zdiagnozowano u niego inny nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat przed pierwszą dawką, z wyłączeniem klinicznie wyleczonego raka podstawnokomórkowego, raka płaskonabłonkowego i/lub radykalnie wyciętego raka in situ.

  h. Otrzymał żywą szczepionkę, w tym atenuowane szczepionki żywe, z wyłączeniem szczepionek inaktywowanych, w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką.

  i. Ma znaną aktywną gruźlicę, taką jak pozytywny test tuberkulinowy (PPD) (średnica nacieku >10 mm), pozytywny test T-SPOT, zmiany gruźlicze na zdjęciu rentgenowskim/CT klatki piersiowej, lub inne pozytywne wyniki znalezione podczas rutynowego badania przesiewowego klinicznego (z wyłączeniem tych wyleczonych według oceny badacza po standardowym leczeniu przeciwgruźliczym).

  j. Podmioty z istniejącymi, niekontrolowanymi ciężkimi chorobami zakaźnymi muszą być wykluczone. Jeśli choroba zakaźna wystąpiła w ciągu dwóch miesięcy przed pierwszą dawką, jej kontrola musi być oceniona przez zespół badawczy w celu ustalenia kwalifikowalności do włączenia.

  k. Podmioty z aktywnymi infekcjami, w tym, ale nie ograniczając się do wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (patrz tabela poniżej) oraz aktywną infekcją COVID-19 (określoną przez badacza jako klinicznie istotną, z objawami lub symptomami). Testowanie na COVID-19 będzie oparte na lokalnej praktyce.

  l. Spełnienie któregokolwiek z następujących kryteriów kardiologicznych:

• Niewydolność serca (CHF) sklasyfikowana jako >II według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA);
• Klinicznie istotna choroba zastawkowa serca, kardiomiopatia przerostowa lub restrykcyjna;
• Jakakolwiek klinicznie istotna nieprawidłowość w spoczynkowym EKG, taka jak całkowita blokada lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy drugiego/trzeciego stopnia, lub odstęp PR >250 ms;
• Średni skorygowany QTcF >470 ms w trzech spoczynkowych EKG w okresie przesiewowym;
• Jakikolwiek czynnik, który mógłby zwiększyć ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmicznych (np. niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół długiego QT, lub krewny pierwszego stopnia z zespołem długiego QT lub rodzinna historia niewyjaśnionej nagłej śmierci poniżej 40 roku życia, lub jakikolwiek lek towarzyszący znany z wydłużania odstępu QT);
• Arytmie komorowe wymagające leczenia;

• Ostry zawał mięśnia sercowego (AMI), wystąpienie niestabilnej dławicy piersiowej lub nowy początek dławicy piersiowej w ciągu 6 miesięcy przed podaniem.

  m. Nadwrażliwość na lek badawczy lub jakikolwiek jego składnik. n. Uporczywe nudności i wymioty, przewlekła choroba przewodu pokarmowego, trudności w połykaniu leku, niedrożność jelit lub historia resekcji jelita, które mogą uniemożliwić odpowiednie wchłanianie leku badawczego.

  o. Ciąża lub karmienie piersią. p. Znana skaza krwotoczna, tj. hemofilia lub choroba von Willebranda. q. Ocena badacza wskazująca na poważną lub niekontrolowaną chorobę ogólnoustrojową (w tym słabo kontrolowane nadciśnienie i zaburzenia krzepnięcia), która uniemożliwia udział w badaniu klinicznym lub może prowadzić do słabej adherencji.