Golidokitiniini kehittyneen keuhkosyövän refraktoristen immuunivälitteisten hematologisten toksisuuksien hoitoon (JACKPOT22)

Osallistumiskriteerit:

1. Kykenee allekirjoittamaan ja päiväyttämään tietoon perustuvan suostumuslomakkeen, mukaan lukien noudattamalla tietoon perustuvan suostumuslomakkeen (ICF) ja tässä tutkimussuunnitelmassa lueteltuja vaatimuksia ja rajoituksia.
2. Koehenkilö on ≥18-vuotias ICF:n allekirjoitushetkellä.
3. Ei ole kokenut taudin etenemistä viimeisten kahden viikon aikana ja hänellä on Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pistemäärä 0–2 sekä ennustettu elinikä ≥12 viikkoa.
4. Patologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edistynyt (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8. painoksen IIIB- ja IIIC-vaiheet) tai etäpesäkkeinen (vaihe IV) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tai laaja-asteinen pienisoluinen keuhkosyöpä (AJCC 8. painoksen keuhkosyövän TNM-luokitus vaihe IV tai T3–4-tauti, joka johtuu useista keuhkosoluista, joissa on liiallinen taudin levinneisyys, tai kasvain/solu on liian suuri siedettävää sädehoitosuunnitelmaa varten).
5. Potilaat, joiden paikallinen akkreditoitu laboratorio on vahvistanut puuttuvan kaikki terapeuttisesti kohdennettavat ajurigeenimutaatiot, eli ajurigeeninegatiiviset koehenkilöt.
6. Potilaat, joilla on asteen ≥3 refraktoori hematologinen myrkyllisyys (valkosolujen määrä <2,0 × 10⁹/l tai/tai absoluuttinen neutrofiilien määrä <1,0 × 10⁹/l tai/tai verihiutaleiden määrä <50 × 10⁹/l tai/tai hemoglobiini <8,0 g/dl, tarkat hematologiset parametrit on kuvattu liitteessä D) immuunipistetarkastusaineiden (mukaan lukien yksilöhoito tai yhdistelmähoito) aikana, ja myrkyllisyyden katsotaan olevan immuunivälitteinen. Refraktoori myrkyllisyys määritellään kahdella päätavalla: ① Vastustuskyky perinteistä hoitoa kohtaan: Hematologinen myrkyllisyys ei parane merkittävästi vähintään 3 päivän tukihoidon jälkeen, mukaan lukien hormonien (esim. metylprednisoloni ≥1 mg/kg/vrk), hemopoietisten kasvutekijöiden (esim. G-CSF, TPO) ja/tai verensiirtojen käyttö; ② Positiivinen antinukleaarinen vasta-aineprofiili, joka osoittaa anti-SSA-vasta-aineita ja/tai Ro52-vasta-aineita, mikä viittaa immuunivälitteiseen mekanismiin.
7. Aivometastaaseja sairastavilla potilailla on oltava oireettomia tai heidän on hoidettava ne ja saavutettava pysyvä tautitila steroidien ja kouristuslääkkeiden keskeyttämisen jälkeen. Potilaat, joilla epäillään olevan aivometastaaseja seulonnassa, tulee suorittaa aivojen CT/MRI ennen tutkimukseen osallistumista.
8. Vähintään yksi mitattava leesio (kuten RECIST 1.1:ssä määritelty): leesio, jota ei ole säteilyhoidettu, jonka pitkä halkaisija on ≥10 mm (lyhyt halkaisija ≥15 mm imusolmuleesioille) ja joka voidaan mitata tarkasti ja toistuvasti CT:ssä tai MRI:ssä perustasolta lähtien; sekä mitattava leesio keskushermoston ulkopuolella.

9. Riittävä elinjärjestelmien toiminnallinen varanto, yhteenvetona seuraavasti:

   • Kokonaisbilirubiini ≤1,5×ULN; jos Gilbertin oireyhtymä (konjugoimaton hyperbilirubinemia) on läsnä, kokonaisbilirubiinin tulisi olla ≤3×ULN.
   • ALT ja AST ≤2,5×ULN. Potilaille, joilla on dokumentoitu maksan etäpesäkkeitä, AST- ja ALT-tasot ≤5×ULN.
   • Kreatiniinipuhdistus, laskettuna Cockcroft-Gault-menetelmällä, >60 ml/min cisplatiinilla hoidetuille potilaille ja >45 ml/min karboplatiinilla hoidetuille potilaille.
   • Virtsananalyysi osoittaa alle 2+ proteiinia virtsassa tai 24 tunnin virtsaproteiinin määritys <1 g.
   • Hyvä hyytymistoiminta, määriteltynä kansainväliseksi normalisoiduksi suhteeksi (INR) ja/tai protrombiiniajaksi (PT) ≤1,5-kertainen ULN ja/tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 normaalin ylärajasta; jos koehenkilö saa antikoagulaatiohoitoa, PT on hyväksyttävää, kunhan se on antikoagulantin käyttötarkoituksen mukaisella alueella.
   • Seerumin amylaasi ≤1,5-kertainen ULN ja/tai seerumin lipaasi ≤1,5-kertainen ULN.
   • Ekokardiografia (ECHO) osoittaa vasemman kammion poiskulutustekijän (LVEF) ≥55 %.
10. Lapsen saanti-ikäisillä naisilla (WOCBP) on suoritettava virtsa- ja/tai seerumin raskaus testi (jos virtsatestillä ei voida vahvistaa negatiivista tulosta) 7 päivän kuluessa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta, ja tuloksen on oltava negatiivinen; WOCBP tai mieskoehenkilöt ja heidän WOCBP-kumppaninsa tulee suostua käyttämään tehokasta ehkäisyä ICF:n allekirjoittamisesta lähtien aina 6 kuukautta tutkimuslääkkeen viimeisen annoksen jälkeen. k. Osallistujien tulee kyetä ymmärtämään tutkimussuunnitelma ja noudattaa vapaaehtoisesti tutkimusta ja seurantaa.

Poissulkemiskriteerit:

a. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systemaattista hoitoa (esim. tautimuokkaavien lääkkeiden, kortikosteroidien tai immunosuppressanttien käyttö) 2 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta. Korvaushoidot (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologiset kortikosteroidit lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnan hoitoon) eivät katsota systemaattiseksi hoidoksi.

b. Ennen ensimmäistä annosta, mikä tahansa muu muoto immunosuppressiivisestä hoidosta kortikosteroidien lisäksi (esim. TNF-α-estäjät, mykofenolaattimofetiili, gammaglobuliini, rituksimabi, muut JAK-estäjät jne.) oli saatu hematologisen myrkyllisyyden vuoksi.

c. Selkäydinkanavan puristus tai meningealiset etäpesäkkeet ovat läsnä. d. Mikä tahansa seuraavista lääketieteellisistä historiista:

• Osallistuu tällä hetkellä interventiiviseen kliiniseen tutkimukseen tai on saanut muita tutkittavia lääkkeitä tai käyttänyt tutkittavia laitteita 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta; mikä tahansa edelleen kehitysvaiheessa oleva lääke vaatii 5 puoliintumisajan huuhtelun (tai keskustelun tutkimustiimin kanssa);
• Suoritettiin suuri leikkaus (diagnostiikkaa tai biopsiaa lukuun ottamatta, verisuonipääsyä lukuun ottamatta) 4 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta tai odotetaan suorittavan suuren leikkauksen tutkimuksen aikana;
• Sai palliatiivista sädehoitoa 2 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta;
• On kokenut vakavan valtimon/laskimon tromboottisen tapahtuman 6 kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, mukaan lukien aivoverenkierron häiriöt (esim. aivohalvaus- tai aivoverenvuodohistoria), syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia;
• Saa tällä hetkellä (tai ei voi keskeyttää vähintään 1 viikon kuluessa ennen ensimmäistä annosta) mitään tunnettua CYP3A:n voimakasta indusointi- tai estolääkettä, yrttivalmisteita tai ruokia;

• On kokenut CTCAE-luokan > 1 haittatapahtuman (mikä tahansa kaljuuntumisaste ja hematologinen myrkyllisyys lukuun ottamatta) aiempien hoitojen vuoksi ennen ensimmäistä annosta. e. On saanut kiinteän elimen tai verijärjestelmän siirron (esim. aiempi allogeeninen luuydinsiirto).

  f. On sairastanut interstitiaalikeuhkotautia, lääkeaineiden aiheuttamaa interstitiaalikeuhkotautia, sädepneumoniittia, joka vaatii kortikosteroidihoidon, tai sillä on tällä hetkellä aktiivinen interstitiaalikeuhkotauti (mukaan lukien interstitiaalikeuhkomuutokset) tai immunologian aiheuttama immuunivälitteinen pneumoniitti.

  g. On saanut toisen pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosin 5 vuoden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta kliinisesti parannettua basalisolukarsinoomaa, levyepiteelikarsinoomaa ja/tai radikaalisesti poistettua karsinooma in situ.

  h. On saanut elävän rokotteen, mukaan lukien heikennettyjä eläviä rokotteita, inaktivoituja rokotteita lukuun ottamatta, 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä annosta.

  i. On tunnettu aktiivinen tuberkuloosi, kuten positiivinen tuberkuliini (PPD) testi (kovettuman halkaisija > 10 mm), positiivinen T-SPOT testi, tuberkuloosileesioita röntgen/CT:ssä tai muita positiivisia tuloksia, jotka löytyvät rutiininomaisen kliinisen seulonnan perusteella (lukuun ottamatta niitä, jotka tutkijan arvion mukaan on parannettu standardin tuberkuloosihoidon jälkeen).

  j. Koehenkilöt, joilla on ennalta olemassa oleva, hallitsematon vakava tartuntatauti, on suljettava pois. Jos tartuntatauti ilmeni kahden kuukauden kuluessa ennen ensimmäistä annosta, sen hallinnan on arvioitava tutkimustiimillä määrittääkseen kelpoisuuden osallistua.

  k. Koehenkilöt, joilla on aktiivisia infektioita, mukaan lukien mutta ei rajoittuen hepatiitti B-viruksen (HBV), hepatiitti C-viruksen (HCV), ihmisen immunikatoviruksen (HIV) (katso alla oleva taulukko) ja aktiivinen COVID-19-infektio (tutkijan määrittelemänä kliinisesti merkittävä, jossa on oireita tai merkkejä). COVID-19-testaus perustuu paikalliseen käytäntöön.

  l. Täyttää minkä tahansa seuraavista sydänkriteereistä:

• Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), jonka New York Heart Association (NYHA) luokittelee >II;
• Kliinisesti merkittävä valvulaarisydäntauti, hypertrofinen tai konstriktiivinen kardiomyopatia;
• Mikä tahansa kliinisesti merkittävä poikkeama lepo-EKG:ssä, kuten täydellinen vasemman haaran tukos, toisen/kolmannen asteen atrioventrikulaarinen blokki tai PR-väli >250 ms;
• Keskimääräinen kalibroitu QTcF >470 ms kolmella lepo-EKG:lla seulonnan aikana;
• Mikä tahansa tekijä, joka voisi lisätä QT-välin pidentymisen tai rytmihäiriötapahtumien riskiä (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai ensimmäisen asteen sukulainen pitkällä QT-oireyhtymällä tai perhehistoria selittämättömästä äkillisestä kuolemasta alle 40-vuotiaana, tai mikä tahansa samanaikainen lääke, jonka tiedetään pidentävän QT-väliä);
• Kammiorytmihäiriöt, jotka vaativat hoitoa;

• Akuutti sydäninfarkti (AMI), epävakaavan angina pektoriksen puhkeaminen tai uusi angina pektoriksen puhkeaminen 6 kuukauden kuluessa ennen annostelua.

  m. Yliherkkyys tutkimuslääkettä tai mitä tahansa sen osaa kohtaan. n. Lääkkeelle vastustuskykyinen pahoinvointi ja oksentelu, krooninen ruoansulatuskanavan sairaus, lääkkeiden nielemisvaikeus, suoliston tukos tai suolen poiston historia, joka voi estää tutkimuslääkkeen riittävän imeytymisen.

  o. Raskaus tai imetys. p. Tunnettu verenvuototauti, eli hemofilia tai von Willebrandin tauti. q. Tutkijan arviointi, joka osoittaa vakavan tai hallitsemattoman systemaattisen sairauden (mukaan lukien huonosti hallittu verenpaine ja verenvuotohäiriöt), joka estää osallistumisen kliiniseen tutkimukseen tai voi johtaa huonoon sitoutumiseen.