Golidocitinib til refraktære immunsystem-relaterede hematologiske bivirkninger ved avanceret lungekræft (JACKPOT22)

Inklusionskriterier:

1. I stand til at give underskrevet og dateret informeret samtykkeformular, herunder overholdelse af informeret samtykkeformular (ICF) og de krav og begrænsninger, der er opført i denne protokol.
2. Personen er ≥18 år på tidspunktet for underskrivelsen af ICF.
3. Har ikke oplevet sygdomsprogression i de sidste to uger og har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-2, med en forventet overlevelse på ≥12 uger.
4. Patologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8. udgave IIIB og IIIC stadier) eller metastatisk (stadie IV) ikke-småcellet lungekræft eller ekstensivt stadie småcellet lungekræft (AJCC 8. udgave TNM-stadiedeling af lungekræft stadie IV, eller T3-4-sygdom forårsaget af multiple lungeknuder med overdreven sygdomsudbredelse, eller tumor/knudestørrelse for stor til en tolerabel stråleterapiplan).
5. Patienter bekræftet af et akkrediteret lokalt laboratorium til at mangle terapeutisk målrettede driver-genmutationer, dvs. driver-gen-negative personer.
6. Patienter, der oplever grad ≥3 refraktær hematologisk toksicitet (hvidt blodlegemeantal <2,0 × 10⁹/L eller/og absolut neutrofilantal <1,0 × 10⁹/L eller/og trombocytantal <50 × 10⁹/L eller/og hemoglobin <8,0 g/dL, specifikke hematologiske parametre er detaljeret i Bilag D), under behandling med immunkontrolpunkthæmmere (inklusive monoterapi eller kombinationsterapi), og toksiciteten anses for at være immunrelateret. Refraktær toksicitet defineres på to hovedmåder: ① Modstand mod konventionel behandling: Ingen signifikant forbedring i hematologisk toksicitet efter mindst 3 dages støttende behandling inklusive brug af hormoner (f.eks. methylprednisolon ≥1 mg/kg/d), hematopoietiske vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, TPO) og/eller blodtransfusioner; ② Positivt antikernestofprofil, der indikerer anti-SSA-antistoffer og/eller Ro52-antistoffer, hvilket tyder på en immunmedieret mekanisme.
7. Patienter med hjernemetastaser skal være asymptomatiske eller have været behandlet og have stabil sygdom efter ophør af steroider og antikonvulsiva. Patienter mistænkt for at have hjernemetastaser ved screening skal gennemgå hjerne-CT/MR før studietilmelding.
8. Mindst én målelig læsion (som defineret i RECIST 1.1): en læsion, der ikke har gennemgået stråleterapi, har en lang diameter ≥10 mm (kort diameter ≥15 mm for lymfeknudelæsioner), og kan måles nøjagtigt og gentagne gange fra baseline på CT eller MR; og en målelig læsion uden for centralnervesystemet.

9. Tilstrækkelig organfunktionsreserve, opsummeret som følger:

   • Total bilirubin ≤1,5×ULN; hvis Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi) er til stede, skal total bilirubin være ≤3×ULN.
   • ALT og AST ≤2,5×ULN. For patienter med dokumenterede levermetastaser, AST og ALT-niveauer ≤5×ULN.
   • Kreatininclearance, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-metoden, >60 ml/min for patienter behandlet med cisplatin og >45 ml/min for patienter behandlet med carboplatin.
   • Urinanalyse viser mindre end 2+ protein i urinen, eller 24-timers urinproteinkvantificering <1g.
   • God koagulationsfunktion, defineret som International Normaliseret Ratio (INR) og/eller Protrombintid (PT) ≤1,5 gange ULN og/eller Aktiveret Partiel Tromboplastintid (APTT) ≤1,5 gange øvre normalgrænse; hvis personen modtager antikoagulationsterapi, er PT acceptabelt, så længe det er inden for det tiltenede interval for antikoagulantiet.
   • Serumamylase ≤1,5 gange ULN og/eller serumlipase ≤1,5 gange ULN.
   • Echokardiografi (ECHO) viser en venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥55%.
10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal gennemgå en urin- og/eller serumgraviditetstest (hvis urintesten ikke kan bekræfte et negativt resultat) inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet, og resultatet skal være negativt; WOCBP eller mandlige personer og deres WOCBP-partnere skal være enige om at bruge effektiv prævention fra underskrivelsen af ICF til 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. k. Deltagere skal være i stand til at forstå studieprotokollen og frivilligt overholde undersøgelsen og opfølgningen.

Eksklusionskriterier:

a. En aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling (f.eks. brug af sygdomsmodificerende lægemidler, kortikosteroider eller immundæmpende midler) inden for 2 år før første dosis. Erstatningsterapier (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologiske kortikosteroider til binyre- eller hypofyseinsufficiens) betragtes ikke som systemisk behandling.

b. Før første dosis blev der modtaget enhver anden form for immundæmpende terapi ud over kortikosteroider (f.eks. TNF-α-hæmmere, mycophenolat mofetil, gammaglobulin, rituximab, andre JAK-hæmmere osv.) for hematologisk toksicitet.

c. Rygmarvskompression eller meningeale metastaser er til stede. d. Enhver af følgende medicinske historier:

• Deltager i øjeblikket i en interventionel klinisk undersøgelse, eller har modtaget andre undersøgelseslægemidler eller brugt undersøgelsesudstyr inden for 4 uger før første dosis; ethvert lægemiddel stadig under udvikling kræver en 5-halveringstids udvaskning (eller diskussion med forskningsteamet);
• Gennemgik større kirurgi (eksklusive diagnostisk eller biopsi, eksklusive vaskulær adgang) inden for 4 uger før første dosis, eller forventes at gennemgå større kirurgi under undersøgelsen;
• Modtog palliativ stråleterapi inden for 2 uger før første dosis;
• Har oplevet en alvorlig arteriel/venøs trombotisk hændelse inden for 6 måneder før første dosis, inklusive cerebrovaskulære ulykker (f.eks. historie med slagtilfælde eller intrakranielt blødning), dyb venetrombose og lungeemboli;
• Modtager i øjeblikket (eller er ude af stand til at stoppe mindst 1 uge før første dosis) enhver kendt potent inducer eller hæmmer af CYP3A, urtete eller fødevarer;

• Har oplevet en grad CTCAE > 1 bivirkning (eksklusive enhver grad af hårtab og hematologisk toksicitet) på grund af tidligere behandling før første dosis. e. Har modtaget en solid organ- eller blodsystemtransplantation (f.eks. en tidligere allogen knoglemarvstransplantation).

  f. Har en historie med interstitiel lungesygdom, lægemiddelinduceret interstitiel lungesygdom, strålepneumonitis, der kræver kortikosteroidterapi, eller har i øjeblikket aktiv interstitiel lungesygdom (inklusive interstitielle lungeforandringer) eller immunmedieret pneumonitis forårsaget af immunterapi.

  g. Er blevet diagnosticeret med en anden malignitet inden for 5 år før første dosis, eksklusive klinisk helbredt basalcelcarcinom, pladecellecarcinom og/eller radikalt fjernet carcinoma in situ.

  h. Har modtaget en levende vaccine, inklusive svækkede levende vacciner, eksklusive inaktiverede vacciner, inden for 30 dage før første dosis.

  i. Har kendt aktiv tuberkulose, såsom positiv tuberkulin (PPD) test (infiltrationsdiameter > 10 mm), positiv T-SPOT test, tuberkulose læsioner på røntgen/CT af brystkassen, eller andre positive resultater fundet ifølge rutinemæssig klinisk screening (eksklusive dem helbredt efter vurdering af undersøger efter standard anti-tuberkulosebehandling).

  j. Personer med forudstående, ukontrollerbare alvorlige infektionssygdomme skal udelukkes. Hvis en infektionssygdom opstod inden for to måneder før første dosis, skal dens kontrol vurderes af forskningsteamet for at fastslå berettigelse til tilmelding.

  k. Personer med aktive infektioner, inklusive men ikke begrænset til hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), humant immundefektvirus (HIV) (se nedenstående tabel) og aktiv COVID-19-infektion (bestemt af undersøgeren som klinisk signifikant, med tegn eller symptomer). COVID-19-testning vil være baseret på lokal praksis.

  l. Opfylder noget af følgende hjertekriterier:

• Kongestivt hjertesvigt (CHF) klassificeret som >II af New York Heart Association (NYHA);
• Klinisk signifikant klapsygdom, hypertrofisk eller konstriktiv kardiomyopati;
• Enhver klinisk signifikant abnormitet på hvile-ECG, såsom komplet venstre grenblok, anden/tredje-grads atrioventrikulær blok eller PR-interval >250 msek;
• Gennemsnitlig kalibreret QTcF >470 msek på tre hvile-ECG'er under screeningsperioden;
• Enhver faktor, der kunne øge risikoen for QT-intervallforlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, medfødt langt QT-syndrom, eller en førstegradsslægtning med langt QT-syndrom eller familiehistorie med uforklarlig pludselig død under 40 år, eller enhver samtidig medicin kendt for at forlænge QT-intervallet);
• Ventrikulære arytmier, der kræver behandling;

• En akut myokardieinfarkt (AMI), debut af ustabil angina pectoris eller ny debut af angina pectoris inden for 6 måneder før administration.

  m. Overfølsomhed over for undersøgelseslægemidlet eller enhver komponent deraf. n. Ubehandlelig kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom, sværhed ved at synke medicin, tarmobstruktion eller en historie med tarmresektion, der kan forhindre tilstrækkelig absorption af undersøgelseslægemidlet.

  o. Graviditet eller amning. p. Kendt blødningstilbøjelighed, dvs. hæmofili eller von Willebrands sygdom. q. Undersøgerens vurdering indikerer en alvorlig eller ukontrollerbar systemisk sygdom (inklusive dårligt kontrolleret hypertension og blødningsforstyrrelser), der forhindrer deltagelse i den kliniske undersøgelse eller kan føre til dårlig overholdelse.