Golidocitinib pro refrakterní imunitně zprostředkované hematologické toxicity pokročilého karcinomu plic (JACKPOT22)

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas, včetně dodržování formuláře informovaného souhlasu (ICF) a požadavků a omezení uvedených v tomto protokolu.
2. Subjekt je ve věku ≥18 let v době podpisu ICF.
3. V posledních dvou týdnech nedošlo k progresi onemocnění a má skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 s předpokládaným přežitím ≥12 týdnů.
4. Patologicky nebo cytologicky potvrzený lokálně pokročilý (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8. vydání stadia IIIB a IIIC) nebo metastatický (stadium IV) nemalobuněčný karcinom plic, nebo rozsáhlý malobuněčný karcinom plic (AJCC 8. vydání TNM staging karcinomu plic stadium IV, nebo T3-4 onemocnění způsobené mnohočetnými plicními uzlinami s nadměrným rozšířením onemocnění, nebo velikost tumoru/uzliny příliš velká pro tolerovatelný plán radiační terapie).
5. Pacienti potvrzeni akreditovanou místní laboratoří, že postrádají jakékoli terapeuticky cílené mutace řidičských genů, tj. subjekty negativní na řidičské geny.
6. Pacienti s refrakterní hematologickou toxicitou stupně ≥3 (počet bílých krvinek <2,0 × 10⁹/L nebo/a absolutní počet neutrofilů <1,0 × 10⁹/L nebo/a počet trombocytů <50 × 10⁹/L nebo/a hemoglobin <8,0 g/dL, specifické hematologické parametry jsou podrobně uvedeny v Dodatku D) během léčby inhibitory imunitních kontrolních bodů (včetně monoterapie nebo kombinované terapie) a toxicita je považována za imunosouvisející. Refrakterní toxicita je definována dvěma hlavními způsoby: ① Rezistence na konvenční léčbu: Žádné významné zlepšení hematologické toxicity po alespoň 3 dnech podpůrné péče včetně užití hormonů (např. methylprednisolon ≥1 mg/kg/den), hematopoetických růstových faktorů (např. G-CSF, TPO) a/nebo krevních transfuzí; ② Pozitivní profil antinukleárních protilátek ukazující na protilátky anti-SSA a/nebo Ro52, naznačující imuně zprostředkovaný mechanismus.
7. Pacienti s mozkovými metastázami musí být bez příznaků nebo musí být léčeni a mít stabilní onemocnění po vysazení steroidů a antikonvulziv. Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli podstoupit CT/MRI mozku před zařazením do studie.
8. Alespoň jedno měřitelné ložisko (jak je definováno v RECIST 1.1): ložisko, které nepodstoupilo radioterapii, má dlouhý průměr ≥10 mm (krátký průměr ≥15 mm pro lymfatické uzliny) a lze jej přesně a opakovaně měřit od výchozího stavu na CT nebo MRI; a měřitelné ložisko mimo centrální nervový systém.

9. Adekvátní funkční rezerva orgánových systémů, shrnuto následovně:

   • Celkový bilirubin ≤1,5×ULN; pokud je přítomen Gilbertův syndrom (nekonjugovaná hyperbilirubinemie), celkový bilirubin by měl být ≤3×ULN.
   • ALT a AST ≤2,5×ULN. U pacientů s doloženými jaterními metastázami hladiny AST a ALT ≤5×ULN.
   • Clearance kreatininu, vypočítaná pomocí Cockcroft-Gaultovy metody, >60 ml/min pro pacienty léčené cisplatinum a >45 ml/min pro pacienty léčené karboplatina.
   • Analýza moči ukazuje méně než 2+ proteinu v moči, nebo 24hodinová kvantifikace proteinu v moči <1g.
   • Dobrá funkce srážení, definovaná jako International Normalized Ratio (INR) a/nebo Prothrombin Time (PT) ≤1,5násobek ULN a/nebo Activated Partial Thromboplastin Time (APTT) ≤1,5 horní hranice normálu; pokud subjekt podstupuje antikoagulační terapii, PT je přijatelné, pokud je v rozsahu určeném pro použití s antikoagulanty.
   • Amyláza v séru ≤1,5násobek ULN a/nebo lipáza v séru ≤1,5násobek ULN.
   • Echokardiografie (ECHO) ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥55%.
10. Ženy s reprodukčním potenciálem (WOCBP) musí podstoupit těhotenský test z moči a/nebo séra (pokud test z moči nemůže potvrdit negativní výsledek) do 7 dnů před první dávkou studijního léku a výsledek musí být negativní; WOCBP nebo mužští subjekty a jejich partneři WOCBP by měli souhlasit s používáním účinné antikoncepce od podpisu ICF do 6 měsíců po poslední dávce studijního léku. k. Účastníci by měli být schopni porozumět studijnímu protokolu a dobrovolně dodržovat studii a následné sledování.

Kritéria vyloučení:

a. Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. užití chorobu modifikujících léků, kortikosteroidů nebo imunosupresiv) do 2 let před první dávkou. Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulin nebo fyziologické kortikosteroidy pro adrenální nebo hypofyzární insuficienci) nejsou považovány za systémovou léčbu.

b. Před první dávkou byla přijata jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie kromě kortikosteroidů (např. inhibitory TNF-α, mykofenolát mofetil, gamaglobulin, rituximab, jiné inhibitory JAK atd.) pro hematologickou toxicitu.

c. Je přítomna komprese míchy nebo meningeální metastázy. d. Jakákoli z následujících anamnéz:

• Aktuálně se účastní intervenční klinické studie, nebo přijali jiné zkoumané léky nebo použili zkoumaná zařízení do 4 týdnů před první dávkou; jakýkoli lék stále ve vývoji vyžaduje 5 poločasů vymývání (nebo diskusi s výzkumným týmem);
• Podstoupil větší chirurgický zákrok (kromě diagnostického nebo biopsie, kromě vaskulárního přístupu) do 4 týdnů před první dávkou, nebo se očekává, že podstoupí větší chirurgický zákrok během studie;
• Obdržel paliativní radiační terapii do 2 týdnů před první dávkou;
• Zažil závažnou arteriální/venózní trombotickou událost do 6 měsíců před první dávkou, včetně cerebrovaskulárních příhod (např. anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení), hluboké žilní trombózy a plicní embolie;
• Aktuálně užívá (nebo nemůže vysadit alespoň 1 týden před první dávkou) jakékoli známé silné induktory nebo inhibitory CYP3A, bylinné doplňky nebo potraviny;

• Zažil nežádoucí příhodu stupně CTCAE >1 (kromě jakéhokoli stupně alopecie a hematologické toxicity) kvůli předchozí léčbě před první dávkou. e. Podstoupil transplantaci solidního orgánu nebo krevního systému (např. předchozí alogenní transplantaci kostní dřeně).

  f. Má anamnézu intersticiálního plicního onemocnění, intersticiálního plicního onemocnění vyvolaného léky, radiační pneumonitidy vyžadující léčbu kortikosteroidy, nebo má aktuálně aktivní intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiálních plicních změn) nebo imuně zprostředkované pneumonitidy způsobené imunoterapií.

  g. Byla mu diagnostikována jiná malignita do 5 let před první dávkou, kromě klinicky vyléčeného bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu a/nebo radikálně resekovaného karcinomu in situ.

  h. Obdržel živou vakcínu, včetně atenuovaných živých vakcín, kromě inaktivovaných vakcín, do 30 dnů před první dávkou.

  i. Má známou aktivní tuberkulózu, jako je pozitivní tuberkulinový (PPD) test (indurační průměr >10 mm), pozitivní T-SPOT test, tuberkulózní léze na rentgenu/CT hrudníku, nebo jiné pozitivní výsledky zjištěné podle rutinního klinického screeningu (kromě těch vyléčených podle posouzení vyšetřovatele po standardní protituberkulózní léčbě).

  j. Subjekty s předchozími nekontrolovatelnými závažnými infekčními onemocněními musí být vyloučeny. Pokud došlo k infekčnímu onemocnění do dvou měsíců před první dávkou, jeho kontrola musí být posouzena výzkumným týmem, aby se určila způsobilost pro zařazení.

  k. Subjekty s aktivními infekcemi, včetně, ale ne omezeno na virus hepatitidy B (HBV), virus hepatitidy C (HCV), virus lidské imunodeficience (HIV) (viz tabulka níže) a aktivní infekce COVID-19 (určeno vyšetřovatelem jako klinicky významné, se známkami nebo příznaky). Testování na COVID-19 bude založeno na místní praxi.

  l. Splňuje jakékoli z následujících srdečních kritérií:

• Kongestivní srdeční selhání (CHF) klasifikované jako >II podle New York Heart Association (NYHA);
• Klinicky významné chlopenní srdeční onemocnění, hypertrofická nebo konstriktivní kardiomyopatie;
• Jakákoli klinicky významná abnormalita na klidovém EKG, jako je kompletní blokáda levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok druhého/třetího stupně, nebo interval PR >250 ms;
• Průměrný kalibrovaný QTcF >470 ms na třech klidových EKG během screeningového období;
• Jakýkoli faktor, který by mohl zvýšit riziko prodloužení QT intervalu nebo arytmických událostí (např. srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT, nebo příbuzný prvního stupně se syndromem dlouhého QT nebo rodinná anamnéza nevysvětlitelné náhlé smrti pod 40 let věku, nebo jakýkoli současný lék známý pro prodlužování QT intervalu);
• Komorové arytmie vyžadující léčbu;

• Akutní infarkt myokardu (AMI), nástup nestabilní anginy pectoris nebo nový nástup anginy pectoris do 6 měsíců před podáním.

  m. Přecitlivělost na studijní lék nebo jakoukoli jeho složku. n. Neovladatelná nevolnost a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, obtíže s polykáním léků, střevní obstrukce, nebo anamnéza resekce střeva, která by mohla zabránit adekvátní absorpci studijního léku.

  o. Těhotenství nebo kojení. p. Známá krvácivá diatéza, tj. hemofilie nebo von Willebrandova choroba. q. Posouzení vyšetřovatele naznačující závažné nebo nekontrolované systémové onemocnění (včetně špatně kontrolované hypertenze a krvácivých poruch), které znemožňuje účast na klinické studii nebo může vést k špatné adherenci.