Golidocitinib pour les toxicités hématologiques réfractaires liées à l'immunothérapie dans le cancer du poumon avancé (JACKPOT22)

Critères d'inclusion :

1. Capable de fournir un formulaire de consentement éclairé signé et daté, y compris le respect du formulaire de consentement éclairé (ICF) et des exigences et limitations énumérées dans ce protocole.
2. Le sujet est âgé de ≥18 ans au moment de la signature de l'ICF.
3. N'a pas connu de progression de la maladie au cours des deux dernières semaines et a un score ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2, avec une survie prédite de ≥12 semaines.
4. Cancer du poumon non à petites cellules localement avancé (stades IIIB et IIIC de l'AJCC 8e édition) ou métastatique (stade IV) confirmé par pathologie ou cytologie, ou cancer du poumon à petites cellules de stade étendu (stade IV TNM de l'AJCC 8e édition pour le cancer du poumon, ou maladie T3-4 causée par des nodules pulmonaires multiples avec une propagation excessive de la maladie, ou taille de la tumeur/nodule trop grande pour un plan de radiothérapie tolérable).
5. Patients confirmés par un laboratoire local accrédité comme ne présentant aucune mutation génique cible thérapeutique, c'est-à-dire des sujets négatifs pour les gènes cibles.
6. Patients présentant une toxicité hématologique réfractaire de grade ≥3 (numération leucocytaire <2,0 × 10⁹/L ou/et numération des neutrophiles absolue <1,0 × 10⁹/L ou/et numération plaquettaire <50 × 10⁹/L ou/et hémoglobine <8,0 g/dL, les paramètres hématologiques spécifiques sont détaillés dans l'annexe D) pendant le traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (monothérapie ou combinaison), et la toxicité est considérée comme liée au système immunitaire. La toxicité réfractaire est définie de deux manières principales : ① Résistance au traitement conventionnel : aucune amélioration significative de la toxicité hématologique après au moins 3 jours de soins de soutien incluant l'utilisation d'hormones (par exemple, méthylprednisolone ≥1 mg/kg/j), de facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, TPO) et/ou de transfusions sanguines ; ② Profil d'anticorps antinucléaires positif indiquant des anticorps anti-SSA et/ou anti-Ro52, suggérant un mécanisme immunomédié.
7. Les patients présentant des métastases cérébrales doivent être asymptomatiques ou avoir été traités et avoir une maladie stable après l'arrêt des stéroïdes et des anticonvulsivants. Les patients suspectés de métastases cérébrales lors du dépistage doivent subir un scanner/IRM cérébral avant l'inclusion dans l'étude.
8. Au moins une lésion mesurable (selon les critères RECIST 1.1) : une lésion qui n'a pas subi de radiothérapie, avec un grand diamètre ≥10 mm (petit diamètre ≥15 mm pour les lésions ganglionnaires), et pouvant être mesurée avec précision et de manière répétée à partir de la ligne de base par scanner ou IRM ; et une lésion mesurable en dehors du système nerveux central.

9. Réserve fonctionnelle adéquate des systèmes d'organes, résumée comme suit :

   • Bilirubine totale ≤1,5×ULN ; en cas de syndrome de Gilbert (hyperbilirubinémie non conjuguée), la bilirubine totale doit être ≤3×ULN.
   • ALT et AST ≤2,5×ULN. Pour les patients présentant des métastases hépatiques documentées, les niveaux d'AST et d'ALT ≤5×ULN.
   • Clairance de la créatinine, calculée par la méthode de Cockcroft-Gault, >60 ml/min pour les patients traités par cisplatine et >45 ml/min pour les patients traités par carboplatine.
   • L'analyse d'urine montre moins de 2+ de protéines dans l'urine, ou quantification des protéines urinaires sur 24 heures <1g.
   • Bonne fonction de coagulation, définie comme un Rapport International Normalisé (INR) et/ou un Temps de Prothrombine (PT) ≤1,5 fois l'ULN et/ou un Temps de Céphaline Activé (APTT) ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale ; si le sujet reçoit un traitement anticoagulant, le PT est acceptable tant qu'il se situe dans la plage prévue pour l'utilisation de l'anticoagulant.
   • Amylase sérique ≤1,5 fois l'ULN et/ou lipase sérique ≤1,5 fois l'ULN.
   • L'échocardiographie (ECHO) montre une fraction d'éjection ventriculaire gauche (LVEF) ≥55 %.
10. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent subir un test de grossesse urinaire et/ou sérique (si le test urinaire ne peut confirmer un résultat négatif) dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude, et le résultat doit être négatif ; les WOCBP ou les sujets masculins et leurs partenaires WOCBP doivent accepter d'utiliser une contraception efficace dès la signature de l'ICF jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament de l'étude. k. Les participants doivent être capables de comprendre le protocole de l'étude et de se conformer volontairement à l'étude et au suivi.

Critères d'exclusion :

a. Une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique (par exemple, utilisation de médicaments modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou d'immunosuppresseurs) dans les 2 ans précédant la première dose. Les thérapies de remplacement (par exemple, thyroxine, insuline ou corticostéroïdes physiologiques pour une insuffisance surrénale ou hypophysaire) ne sont pas considérées comme un traitement systémique.

b. Avant la première dose, toute autre forme de thérapie immunosuppressive autre que les corticostéroïdes (par exemple, inhibiteurs du TNF-α, mycophénolate mofétil, gammaglobuline, rituximab, autres inhibiteurs de JAK, etc.) a été reçue pour une toxicité hématologique.

c. Présence d'une compression médullaire ou de métastases méningées. d. L'un des antécédents médicaux suivants :

• Participation actuelle à un essai clinique interventionnel, ou avoir reçu d'autres médicaments expérimentaux ou utilisé des dispositifs expérimentaux dans les 4 semaines précédant la première dose ; tout médicament encore en développement nécessite une période de washout de 5 demi-vies (ou une discussion avec l'équipe de recherche) ;
• A subi une chirurgie majeure (à l'exclusion des procédures diagnostiques ou de biopsie, à l'exclusion de l'accès vasculaire) dans les 4 semaines précédant la première dose, ou est censé subir une chirurgie majeure pendant l'étude ;
• A reçu une radiothérapie palliative dans les 2 semaines précédant la première dose ;
• A connu un événement thrombotique artériel/veineux grave dans les 6 mois précédant la première dose, y compris des accidents vasculaires cérébraux (par exemple, antécédent d'AVC ou d'hémorragie intracrânienne), une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire ;
• Reçoit actuellement (ou est incapable d'arrêter au moins 1 semaine avant la première dose) tout inducteur ou inhibiteur puissant connu du CYP3A, des suppléments à base de plantes ou des aliments ;

• A connu un événement indésirable de grade CTCAE > 1 (à l'exclusion de tout degré d'alopécie et de toxicité hématologique) dû à un traitement antérieur avant la première dose. e. A reçu une transplantation d'organe solide ou de système sanguin (par exemple, une greffe de moelle osseuse allogénique antérieure).

  f. A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle induite par des médicaments, de pneumonie radique nécessitant un traitement par corticostéroïdes, ou présente actuellement une maladie pulmonaire interstitielle active (y compris des modifications interstitielles pulmonaires), ou une pneumonite immunomédiée causée par l'immunothérapie.

  g. A reçu un diagnostic d'une autre malignité dans les 5 ans précédant la première dose, à l'exclusion du carcinome basocellulaire cliniquement guéri, du carcinome épidermoïde et/ou du carcinome in situ réséqué de manière radicale.

  h. A reçu un vaccin vivant, y compris des vaccins vivants atténués, à l'exclusion des vaccins inactivés, dans les 30 jours précédant la première dose.

  i. A une tuberculose active connue, telle qu'un test tuberculinique (PPD) positif (diamètre d'induration > 10 mm), un test T-SPOT positif, des lésions tuberculeuses sur radiographie/scanner thoracique, ou d'autres résultats positifs trouvés lors du dépistage clinique de routine (à l'exception de ceux jugés guéris par l'investigateur après un traitement antituberculeux standard).

  j. Les sujets présentant des maladies infectieuses graves préexistantes et incontrôlables doivent être exclus. Si une maladie infectieuse est survenue dans les deux mois précédant la première dose, son contrôle doit être évalué par l'équipe de recherche pour déterminer l'éligibilité à l'inclusion.

  k. Sujets présentant des infections actives, y compris mais sans s'y limiter, le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC), le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (voir tableau ci-dessous), et une infection active à la COVID-19 (déterminée par l'investigateur comme cliniquement significative, avec des signes ou des symptômes). Le dépistage de la COVID-19 sera basé sur les pratiques locales.

  l. Répondant à l'un des critères cardiaques suivants :

• Insuffisance cardiaque congestive (CHF) classée >II par la New York Heart Association (NYHA) ;
• Maladie valvulaire cardiaque cliniquement significative, cardiomyopathie hypertrophique ou restrictive ;
• Toute anomalie cliniquement significative sur l'ECG au repos, telle qu'un bloc de branche gauche complet, un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième/troisième degré, ou un intervalle PR >250 msec ;
• QTCF moyen corrigé >470 msec sur trois ECG au repos pendant la période de dépistage ;
• Tout facteur pouvant augmenter le risque de prolongation de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, syndrome du QT long congénital, ou un parent au premier degré avec un syndrome du QT long ou des antécédents familiaux de mort subite inexpliquée avant 40 ans, ou toute médication concomitante connue pour prolonger l'intervalle QT) ;
• Arythmies ventriculaires nécessitant un traitement ;

• Un infarctus aigu du myocarde (IAM), l'apparition d'une angine instable, ou une nouvelle apparition d'angine dans les 6 mois précédant l'administration. m. Hypersensibilité au médicament de l'étude ou à l'un de ses composants. n. Nausées et vomissements incoercibles, maladie gastro-intestinale chronique, difficulté à avaler les médicaments, obstruction intestinale, ou antécédent de résection intestinale pouvant empêcher une absorption adéquate du médicament de l'étude.

  o. Grossesse ou allaitement. p. Diathèse hémorragique connue, c'est-à-dire hémophilie ou maladie de von Willebrand. q. Évaluation de l'investigateur indiquant une maladie systémique grave ou incontrôlée (y compris une hypertension mal contrôlée et des troubles hémorragiques) qui empêche la participation à l'étude clinique ou peut entraîner une mauvaise adhérence.