Golidocitinib voor refractaire immuungerelateerde hematologische toxiciteiten van gevorderde longkanker (JACKPOT22)

Inclusiecriteria:

1. In staat om een ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsformulier te verstrekken, inclusief naleving van het Geïnformeerd Toestemmingsformulier (GTF) en de vereisten en beperkingen die in dit protocol zijn vermeld.
2. De proefpersoon is ≥18 jaar op het moment van ondertekening van het GTF.
3. Heeft in de afgelopen twee weken geen ziekteprogressie ervaren en heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score van 0-2, met een voorspelde overleving van ≥12 weken.
4. Pathologisch of cytologisch bevestigd lokaal gevorderde (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8e editie IIIB en IIIC stadia) of gemetastaseerd (stadium IV) niet-kleincellig longcarcinoom, of uitgebreid-stadium kleincellig longcarcinoom (AJCC 8e editie TNM-stadiëring van longkanker stadium IV, of T3-4 ziekte veroorzaakt door meerdere pulmonale noduli met excessieve ziektegerelateerde verspreiding, of tumor/nodulusgrootte te groot voor een verdraagbaar radiotherapieplan).
5. Patiënten die door een geaccrediteerd lokaal laboratorium zijn bevestigd om geen therapeutisch gerichte driver-genmutaties te hebben, d.w.z. driver-gen-negatieve proefpersonen.
6. Patiënten die graad ≥3 refractaire hematologische toxiciteit ervaren (witte bloedcellen <2.0 × 10⁹/L of/en absolute neutrofielentelling <1.0 × 10⁹/L of/en bloedplaatjestelling <50 × 10⁹/L of/en hemoglobine <8.0 g/dL, specifieke hematologische parameters zijn gedetailleerd in Bijlage D), tijdens behandeling met immuuncheckpointremmers (inclusief monotherapie of combinatietherapie), en de toxiciteit wordt beschouwd als immuungerelateerd. Refractaire toxiciteit wordt op twee hoofdmanieren gedefinieerd: ① Resistentie tegen conventionele behandeling: Geen significante verbetering van hematologische toxiciteit na ten minste 3 dagen ondersteunende zorg inclusief het gebruik van hormonen (bijv. methylprednisolon ≥1 mg/kg/d), hematopoëtische groeifactoren (bijv. G-CSF, TPO), en/of bloedtransfusies; ② Positief antinucleair antilichaamprofiel dat anti-SSA-antilichamen en/of Ro52-antilichamen aangeeft, wat op een immuungemedieerd mechanisme duidt.
7. Patiënten met hersenmetastasen moeten asymptomatisch zijn of zijn behandeld en hebben een stabiele ziekte na het staken van steroïden en anticonvulsiva. Patiënten bij wie tijdens screening hersenmetastasen worden vermoed, moeten voorafgaand aan studie-inschrijving een hersen-CT/MRI ondergaan.
8. Ten minste één meetbare laesie (zoals gedefinieerd in RECIST 1.1): een laesie die geen radiotherapie heeft ondergaan, een lange diameter ≥10 mm heeft (korte diameter ≥15 mm voor lymfeklierlaesies), en nauwkeurig en herhaaldelijk kan worden gemeten vanaf de baseline op CT of MRI; en een meetbare laesie buiten het centrale zenuwstelsel.

9. Voldoende functionele reserve van orgaansystemen, samengevat als volgt:

   • Totaal bilirubine ≤1.5×ULN; als het syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) aanwezig is, moet totaal bilirubine ≤3×ULN zijn.
   • ALT en AST ≤2.5×ULN. Voor patiënten met gedocumenteerde levermetastasen, AST- en ALT-niveaus ≤5×ULN.
   • Creatinineklaring, berekend met de Cockcroft-Gault-methode, >60 ml/min voor patiënten behandeld met cisplatine en >45 ml/min voor patiënten behandeld met carboplatine.
   • Urineonderzoek toont minder dan 2+ eiwit in urine, of 24-uurs urine-eiwitkwantificering <1g.
   • Goede stollingsfunctie, gedefinieerd als International Normalized Ratio (INR) en/of Protrombinetijd (PT) ≤1.5 keer de ULN en/of Geactiveerde Partiële Tromboplastinetijd (APTT) ≤1.5 keer de bovengrens van normaal; als de proefpersoon antistollingstherapie krijgt, is PT acceptabel zolang deze binnen het beoogde bereik voor gebruik met het antistollingsmiddel valt.
   • Serumamylase ≤1.5 keer de ULN en/of serumlipase ≤1.5 keer de ULN.
   • Echocardiografie (ECHO) toont een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥55%.
10. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen vóór de eerste dosis van het studiegeneesmiddel een urine- en/of serumzwangerschapstest ondergaan (als de urinetest geen negatief resultaat kan bevestigen), en het resultaat moet negatief zijn; WOCBP of mannelijke proefpersonen en hun WOCBP-partners moeten akkoord gaan met het gebruik van effectieve anticonceptie vanaf de ondertekening van het GTF tot 6 maanden na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel. k. Deelnemers moeten het studieprotocol kunnen begrijpen en vrijwillig de studie en follow-up naleven.

Exclusiecriteria:

a. Een actieve auto-immuunziekte die systemische behandeling vereiste (bijv. gebruik van ziekte-modificerende medicatie, corticosteroïden of immunosuppressiva) binnen 2 jaar vóór de eerste dosis. Vervangingstherapieën (bijv. thyroxine, insuline, of fysiologische corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) worden niet beschouwd als systemische behandeling.

b. Vóór de eerste dosis werd enige andere vorm van immunosuppressieve therapie dan corticosteroïden (bijv. TNF-α-remmers, mycofenolaat mofetil, gammaglobuline, rituximab, andere JAK-remmers, enz.) ontvangen voor hematologische toxiciteit.

c. Er is sprake van ruggenmergcompressie of meningeale metastasen. d. Een van de volgende medische geschiedenissen:

• Momenteel deelnemend aan een interventionele klinische studie, of andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben ontvangen of onderzoeksapparaten hebben gebruikt binnen 4 weken vóór de eerste dosis; elk geneesmiddel dat nog in ontwikkeling is, vereist een uitwasperiode van 5 halfwaardetijden (of overleg met het onderzoeksteam);
• Onderging een grote operatie (exclusief diagnostiek of biopsie, exclusief vasculaire toegang) binnen 4 weken vóór de eerste dosis, of wordt verwacht een grote operatie te ondergaan tijdens de studie;
• Ontving palliatieve radiotherapie binnen 2 weken vóór de eerste dosis;
• Heeft een ernstige arteriële/veneuze trombotische gebeurtenis ervaren binnen 6 maanden vóór de eerste dosis, inclusief cerebrovasculaire accidenten (bijv. voorgeschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding), diepe veneuze trombose en longembolie;
• Momenteel ontvangend (of niet in staat om ten minste 1 week vóór de eerste dosis te stoppen) bekende sterke inductoren of remmers van CYP3A, kruidensupplementen of voedingsmiddelen;

• Heeft een graad CTCAE > 1 bijwerking ervaren (exclusief elke mate van alopecia en hematologische toxiciteit) als gevolg van eerdere behandeling vóór de eerste dosis. e. Heeft een vaste orgaan- of bloed systeemtransplantatie ontvangen (bijv. een eerdere allogene beenmergtransplantatie).

  f. Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte, geneesmiddel-geïnduceerde interstitiële longziekte, bestralingspneumonitis die corticosteroïdentherapie vereiste, of heeft momenteel actieve interstitiële longziekte (inclusief interstitiële longveranderingen), of immuungemedieerde pneumonitis veroorzaakt door immunotherapie.

  g. Is gediagnosticeerd met een andere maligniteit binnen 5 jaar vóór de eerste dosis, exclusief klinisch genezen basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, en/of radicaal verwijderd carcinoma in situ.

  h. Heeft een levend vaccin ontvangen, inclusief verzwakte levende vaccins, exclusief geïnactiveerde vaccins, binnen 30 dagen vóór de eerste dosis.

  i. Heeft bekende actieve tuberculose, zoals een positieve tuberculine (PPD)-test (induratiediameter > 10 mm), een positieve T-SPOT-test, tuberculeuze laesies op thoraxfoto/CT, of andere positieve resultaten gevonden volgens routinematige klinische screening (exclusief diegene die volgens beoordeling van de onderzoeker zijn genezen na standaard antituberculosebehandeling).

  j. Proefpersonen met reeds bestaande, onbehandelbare ernstige infectieziekten moeten worden uitgesloten. Als een infectieziekte optrad binnen twee maanden vóór de eerste dosis, moet de controle ervan door het onderzoeksteam worden beoordeeld om de geschiktheid voor inschrijving te bepalen.

  k. Proefpersonen met actieve infecties, inclusief maar niet beperkt tot hepatitis B-virus (HBV), hepatitis C-virus (HCV), humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (zie onderstaande tabel), en actieve COVID-19-infectie (door de onderzoeker bepaald als klinisch significant, met tekenen of symptomen). COVID-19-testen zal gebaseerd zijn op lokale praktijk.

  l. Voldoet aan een van de volgende cardiale criteria:

• Congestief hartfalen (CHF) geclassificeerd als >II door de New York Heart Association (NYHA);
• Klinisch significante klepafwijkingen, hypertrofische of restrictieve cardiomyopathie;
• Enige klinisch significante afwijking op rust-ECG, zoals volledig linker bundeltakblok, tweede/derdegraads atrioventriculair blok, of PR-interval >250 msec;
• Gemiddelde gekalibreerde QTcF >470 msec op drie rust-ECG's tijdens de screeningsperiode;
• Enige factor die het risico op QT-intervalverlenging of aritmische gebeurtenissen kan verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, congenitaal lang QT-syndroom, of een eerstegraads familielid met lang QT-syndroom of familiegeschiedenis van onverklaarbare plotse dood onder 40 jaar, of enige gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt);
• Ventriculaire aritmieën die behandeling vereisen;

• Een acuut myocardinfarct (AMI), het ontstaan van instabiele angina, of een nieuw ontstaan van angina binnen 6 maanden vóór toediening.

  m. Overgevoeligheid voor het studiegeneesmiddel of enig bestanddeel daarvan. n. Onbehandelbare misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoening, moeite met slikken van medicatie, darmobstructie, of een voorgeschiedenis van darmresectie die voldoende absorptie van het studiegeneesmiddel kan verhinderen.

  o. Zwangerschap of lactatie. p. Bekende bloedingsneiging, d.w.z. hemofilie of de ziekte van von Willebrand. q. Beoordeling door de onderzoeker die een ernstige of onbehandelbare systemische ziekte aangeeft (inclusief slecht gecontroleerde hypertensie en bloedaandoeningen) die deelname aan de klinische studie verhindert of kan leiden tot slechte therapietrouw.