Golidocitinib para Toxicidades Hematológicas Refratárias Relacionadas com o Sistema Imunitário no Cancro do Pulmão Avançado (JACKPOT22)

Critérios de Inclusão:

1. Capaz de fornecer um formulário de consentimento informado assinado e datado, incluindo cumprimento do Formulário de Consentimento Informado (FCI) e dos requisitos e limitações listados neste protocolo.
2. O sujeito tem ≥18 anos de idade no momento da assinatura do FCI.
3. Não apresentou progressão da doença nas últimas duas semanas e tem uma pontuação Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2, com uma sobrevida prevista de ≥12 semanas.
4. Cancro do pulmão de células não pequenas localmente avançado (American Joint Committee on Cancer, AJCC 8ª edição estádios IIIB e IIIC) ou metastático (estádio IV) confirmado patológica ou citologicamente, ou cancro do pulmão de células pequenas em estádio extenso (estadiamento TNM do cancro do pulmão AJCC 8ª edição estádio IV, ou doença T3-4 causada por múltiplos nódulos pulmonares com disseminação excessiva da doença, ou tamanho do tumor/nódulo demasiado grande para um plano de radioterapia tolerável).
5. Pacientes confirmados por um laboratório local acreditado como carentes de qualquer mutação genética condutora terapeuticamente direcionada, ou seja, sujeitos negativos para genes condutores.
6. Pacientes que apresentam toxicidade hematológica refractária de grau ≥3 (contagem de glóbulos brancos <2.0 × 10⁹/L ou/e contagem absoluta de neutrófilos <1.0 × 10⁹/L ou/e contagem de plaquetas <50 × 10⁹/L ou/e hemoglobina <8.0 g/dL, parâmetros hematológicos específicos detalhados no Apêndice D), durante o tratamento com inibidores de pontos de controlo imunitário (incluindo monoterapia ou terapia combinada), e a toxicidade é considerada relacionada com o sistema imunitário. A toxicidade refractária é definida de duas formas principais: ① Resistência ao tratamento convencional: Sem melhoria significativa da toxicidade hematológica após pelo menos 3 dias de cuidados de suporte incluindo o uso de hormonas (por exemplo, metilprednisolona ≥1 mg/kg/d), fatores de crescimento hematopoiético (por exemplo, G-CSF, TPO), e/ou transfusões de sangue; ② Perfil de anticorpos antinucleares positivo indicando anticorpos anti-SSA e/ou anticorpos Ro52, sugerindo um mecanismo imuno-mediado.
7. Pacientes com metástases cerebrais devem ser assintomáticos ou terem sido tratados e apresentarem doença estável após descontinuação de esteroides e anticonvulsivantes. Pacientes com suspeita de metástases cerebrais no rastreio devem realizar TAC/RMN cerebral antes da inclusão no estudo.
8. Pelo menos uma lesão mensurável (conforme definido no RECIST 1.1): uma lesão que não tenha sido submetida a radioterapia, com diâmetro longo ≥10 mm (diâmetro curto ≥15 mm para lesões ganglionares), e que possa ser medida com precisão e repetidamente a partir da linha de base em TAC ou RMN; e uma lesão mensurável fora do sistema nervoso central.

9. Reserva funcional adequada dos sistemas orgânicos, resumida da seguinte forma:

   • Bilirrubina total ≤1.5×ULN; se síndrome de Gilbert (hiperbilirrubinemia não conjugada) estiver presente, a bilirrubina total deve ser ≤3×ULN.
   • ALT e AST ≤2.5×ULN. Para pacientes com metástases hepáticas documentadas, níveis de AST e ALT ≤5×ULN.
   • Clearance de creatinina, calculado usando o método Cockcroft-Gault, >60 ml/min para pacientes tratados com cisplatina e >45 ml/min para pacientes tratados com carboplatina.
   • Análise urinária mostra menos de 2+ proteína na urina, ou quantificação de proteína urinária de 24 horas <1g.
   • Boa função de coagulação, definida como Razão Normalizada Internacional (RNI) e/ou Tempo de Protrombina (TP) ≤1.5 vezes o ULN e/ou Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (TTPA) ≤1.5 do limite superior do normal; se o sujeito estiver a receber terapia anticoagulante, o TP é aceitável desde que esteja dentro da faixa pretendida para uso com o anticoagulante.
   • Amilase sérica ≤1.5 vezes o ULN e/ou lipase sérica ≤1.5 vezes o ULN.
   • Ecocardiografia (ECO) mostra uma fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≥55%.
10. Mulheres em Idade Fértil (MIF) devem realizar um teste de gravidez na urina e/ou soro (se o teste de urina não puder confirmar um resultado negativo) dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo, e o resultado deve ser negativo; MIF ou sujeitos do sexo masculino e suas parceiras MIF devem concordar em usar contraceção eficaz desde a assinatura do FCI até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. k. Os participantes devem ser capazes de compreender o protocolo do estudo e cumprir voluntariamente com o estudo e seguimento.

Critérios de Exclusão:

a. Uma doença autoimune ativa que necessite de tratamento sistémico (por exemplo, uso de medicamentos modificadores da doença, corticosteroides, ou imunossupressores) dentro de 2 anos antes da primeira dose. Terapias de substituição (por exemplo, tiroxina, insulina, ou corticosteroides fisiológicos para insuficiência adrenal ou pituitária) não são consideradas tratamento sistémico.

b. Antes da primeira dose, foi recebida qualquer outra forma de terapia imunossupressora além de corticosteroides (por exemplo, inibidores de TNF-α, micofenolato mofetil, gama globulina, rituximab, outros inibidores de JAK, etc.) para toxicidade hematológica.

c. Está presente compressão da medula espinhal ou metástases meníngeas. d. Qualquer um dos seguintes antecedentes médicos:

• Atualmente a participar num ensaio clínico intervencionista, ou ter recebido outros medicamentos investigacionais ou usado dispositivos investigacionais dentro de 4 semanas antes da primeira dose; qualquer medicamento ainda em desenvolvimento requer um período de washout de 5 meias-vidas (ou discussão com a equipa de investigação);
• Submetido a cirurgia maior (excluindo diagnóstica ou biópsia, excluindo acesso vascular) dentro de 4 semanas antes da primeira dose, ou é esperado submeter-se a cirurgia maior durante o estudo;
• Recebeu radioterapia paliativa dentro de 2 semanas antes da primeira dose;
• Teve um evento trombótico arterial/venoso grave dentro de 6 meses antes da primeira dose, incluindo acidentes cerebrovasculares (por exemplo, história de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana), trombose venosa profunda, e embolia pulmonar;
• Atualmente a receber (ou incapaz de descontinuar pelo menos 1 semana antes da primeira dose) qualquer indutor ou inibidor potente conhecido do CYP3A, suplementos herbais, ou alimentos;

• Teve um evento adverso de grau CTCAE > 1 (excluindo qualquer grau de alopécia e toxicidade hematológica) devido a tratamento anterior antes da primeira dose. e. Recebeu um transplante de órgão sólido ou sistema sanguíneo (por exemplo, um transplante de medula óssea alogénico anterior).

  f. Tem antecedentes de doença pulmonar intersticial, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que necessite de terapia com corticosteroides, ou atualmente tem doença pulmonar intersticial ativa (incluindo alterações pulmonares intersticiais), ou pneumonite imuno-mediada causada por imunoterapia.

  g. Foi diagnosticado com outra malignidade dentro de 5 anos antes da primeira dose, excluindo carcinoma basocelular, carcinoma de células escamosas, e/ou carcinoma in situ radicalmente ressecado clinicamente curados.

  h. Recebeu uma vacina viva, incluindo vacinas vivas atenuadas, excluindo vacinas inativadas, dentro de 30 dias antes da primeira dose.

  i. Tem tuberculose ativa conhecida, como um teste de tuberculina (PPD) positivo (diâmetro de induração > 10 mm), um teste T-SPOT positivo, lesões tuberculosas em radiografia/TAC torácica, ou outros resultados positivos encontrados de acordo com rastreio clínico de rotina (excluindo aqueles curados por avaliação do investigador após tratamento anti-tuberculose padrão).

  j. Sujeitos com doenças infeciosas graves pré-existentes e incontroláveis devem ser excluídos. Se uma doença infeciosa ocorreu dentro de dois meses antes da primeira dose, o seu controlo deve ser avaliado pela equipa de investigação para determinar elegibilidade para inclusão.

  k. Sujeitos com infeções ativas, incluindo mas não limitadas a vírus da hepatite B (VHB), vírus da hepatite C (VHC), vírus da imunodeficiência humana (VIH) (ver tabela abaixo), e infeção ativa por COVID-19 (determinada pelo investigador como clinicamente significativa, com sinais ou sintomas). O teste COVID-19 será baseado na prática local.

  l. Preenchendo qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

• Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) classificada como >II pela New York Heart Association (NYHA);
• Doença valvular cardíaca clinicamente significativa, cardiomiopatia hipertrófica ou constritiva;
• Qualquer anormalidade clinicamente significativa no ECG em repouso, como bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular de segundo/terceiro grau, ou intervalo PR >250 mseg;
• Média de QTcF calibrado >470 mseg em três ECGs em repouso durante o período de rastreio;
• Qualquer fator que possa aumentar o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocaliemia, síndrome do QT longo congénito, ou um parente de primeiro grau com síndrome do QT longo ou história familiar de morte súbita inexplicada abaixo dos 40 anos de idade, ou qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT);
• Arritmias ventriculares que necessitem de tratamento;

• Um enfarte agudo do miocárdio (EAM), o início de angina instável, ou um novo início de angina dentro de 6 meses antes da administração. m. Hipersensibilidade ao medicamento do estudo ou qualquer componente do mesmo. n. Náuseas e vómitos intratáveis, doença gastrointestinal crónica, dificuldade em engolir medicamentos, obstrução intestinal, ou antecedentes de ressecção intestinal que possam impedir a absorção adequada do medicamento do estudo.

  o. Gravidez ou amamentação. p. Diátese hemorrágica conhecida, ou seja, hemofilia ou doença de von Willebrand. q. Avaliação do investigador indicando uma doença sistémica grave ou incontrolável (incluindo hipertensão mal controlada e distúrbios hemorrágicos) que impeça a participação no estudo clínico ou possa levar a uma adesão deficiente.