喘息における臨床的寛解誘導に対するデュピルマブの効果を評価する研究 (HOTHOT)
リスクの高いタイプ2炎症性喘息におけるデュピルマブの臨床的寛解誘導効果を評価する、多国籍、研究者主導、並行群、無作為化、二重盲検、プラセボ対照第3b相優越性試験（HOTHOT）
調査の概要
詳細な説明
喘息は一般的な慢性呼吸器疾患であり、毎年44％の人々が経口コルチコステロイド（OCS）を必要としています1。 喘息は依然として許容できない毒性と不可逆的な気道リモデリングを許容するダメージベースのスキーマで管理されていますが、デュピルマブや他のタイプ2標的生物学的製剤は、最も高いタイプ2炎症負荷を持つ人々が人生を変えるような反応を達成できることを教えてくれました2-6。 「寛解」という用語は、生物学的製剤による最良の結果を説明するために使用されてきました5。 研究や分子を横断して、寛解は疾患期間が短く、罹病率が低く、タイプ2炎症性バイオマーカーが高い人々でより達成されやすいことが示されました5,7-9。 これらの観察結果は、予測と予防の枠組みにおける生物学的製剤の早期使用への関心を高めています5,10-12。
HOTHOT研究は、現在の生物学的治療推奨を満たす重症制御不能喘息を発症する前に募集されたタイプ2高値患者において、デュピルマブが臨床的寛解転帰の誘導に及ぼす効果を評価する二重盲検プラセボ対照研究です。 デュピルマブは、従来の症状ベースの吸入コルチコステロイド（ICS）のアップ・ダウンティトレーション（現在の喘息ガイドラインに従って）を受ける150人の患者においてプラセボと比較されます。 対象集団は、少なくとも中用量のICSを投与されており、過去24か月以内に全身性コルチコステロイド（SCS）で治療された喘息発作の既往があり、血液好酸球数≥0.3×10⁹/Lかつ呼気一酸化窒素≥35ppbである、リスクのあるタイプ2高値喘息と定義されます。 これらの包含基準は、重症喘息発作と肺機能低下のリスクがあり、かつ現在の生物学的製剤処方/償還基準を満たさない喘息患者を対象とする点でユニークです。 研究の1年間の積極的治療調整期間は、タイプ2炎症の存在とは独立してICSのアップ・ダウンティトレーションが行われる従来の症状誘導管理と比較して、デュピルマブによる早期標的介入の方が寛解転帰をより達成しやすいという仮説を検証します。 主要評価項目である寛解基準に基づく勝率比は、基準の階層に基づいて寛解「勝利」を達成する可能性を評価し、二次評価項目である寛解多要素（はい/いいえ）転帰は、寛解のための二値（はい/いいえ）多要素エンドポイントとして、直接的で包括的な測定を提供します。 主要および二次寛解転帰測定は、統計的および臨床的に影響力があり、喘息分野の進展を促すように設計されています。 仮説が正しければ、デュピルマブによる早期介入が寛解を有意に誘導するという結果は、リスクのあるタイプ2炎症性疾患における従来の「待機して反応する」アプローチから、早期標的療法を用いた積極的なリスクベースの「予測と予防」介入への治療パラダイムの転換をもたらすでしょう。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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Oxfordshire
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Oxford、Oxfordshire、イギリス、OX3 9DU
- まだ募集していません
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust - John Radcliffe Hospital
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コンタクト：
- Melissa Dobson
- 電話番号：+44 300 304 7777
- メール："melissa.dobson@ndm.ox.ac.uk" <melissa.dobson@ndm.ox.ac.uk>
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主任研究者：
- Nayia Petousi, MD
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Western Australia
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Nedlands、Western Australia、オーストラリア、6009
- まだ募集していません
- Sir Charles Gairdner Hospital
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主任研究者：
- Sanjay Ramakrishnan, MD
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コンタクト：
- Meagan Shorten
- 電話番号：61 8 6488 6000
- メール："meagan.shorten@resphealth.uwa.edu.au
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Quebec
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Montreal、Quebec、カナダ、H4A 3S5
- まだ募集していません
- McGill University Health Centre
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コンタクト：
- Cathy Fugere
- 電話番号：(514) 934-1934
- メール：cathy.fugere@affiliate.mcgill.ca
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主任研究者：
- Narmin Diab, MD
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Québec、Quebec、カナダ、G1V 4G5
- まだ募集していません
- Institut Universitaire de cardiologie et de pneumologie de Quebec
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コンタクト：
- Marie-Ève Boulay
- 電話番号：(418) 656-8711
- メール：marie-eve.boulay@criucpq.ulaval.ca
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主任研究者：
- Andréanne Côté, MD
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Sherbrooke、Quebec、カナダ、J1H 5H6
- 募集
- CIUSSS de l'Estrie- CHUS
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主任研究者：
- Simon Couillard, MD
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コンタクト：
- Amélie Tétu
- 電話番号：819-346-1110
- メール：amelie.tetu.ciussse-chus@ssss.gouv.qc.ca
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
組み入れ基準
以下のすべての基準に該当する場合にのみ、研究参加者は研究に組み入れる資格があります：
年齢
参加者はインフォームド・コンセントに署名する時点で18歳以上80歳未満でなければなりません。
参加者の種類と疾患の特徴
医師による喘息の診断（GINA 2025に基づく）が6ヶ月以上あり、以下のいずれかによって文書化された過去の気流変動性があること：
- 陽性可逆性試験：無作為化前のいずれかの時点でSABA投与後のFEV1が12%以上かつ200ml増加
- 臨床診察時の気流変動性：過去の臨床来院時におけるFEV1の差が12%以上かつ200mLを超える
- 陽性気道過敏性試験：標準用量のメタコリン（16 mg/mL未満または400mcg未満）によるFEV1の20%以上の低下；または標準化過換気または運動負荷試験による10%以上の低下；または高張食塩水またはマンニトール負荷試験による15%以上の低下
- 2回の評価間のピークフロー変動が20%を超える
以下の両方を満たす、上昇したtype-2バイオマーカーの証拠：
- スクリーニング時の末梢血好酸球数（BEC）が0.3×10^9/L以上
- スクリーニング時の呼気一酸化窒素濃度（FeNO）が35 ppb以上
- 過去2年間に少なくとも1回の喘息発作があり、SCSを3日以上必要とする急性喘息、またはSCSを必要とする救急／入院受診を要したものと定義される。
少なくとも3ヶ月間（導入期間を含む）、安定した少なくとも中等用量のICS（フルチカゾンプロピオン酸換算で250 mcg/日超）による治療を受け、明らかな遵守が認められること[追加のコントローラー（例：LABA、LAMA、LTA）は許可される]。 ICS用量は定期的に受け取る用量と定義され、抗炎症性レスキュー（AIR）療法の文脈で投与される追加のレスキュー剤用量は計算から除外される。 AIRは本研究の文脈では許可される。 したがって、高用量ICS試験集団（フルチカゾンプロピオン酸換算で500 mcg/日超）*は、生物学的製剤の償還基準を満たさない患者を代表する。
*セクション6.2に従い、中等用量ICSの目標集団の60%、高用量ICSの40%に募集を制限し、無作為化もこれらのカテゴリーで層別化する。
スクリーニング時またはベースライン時に、喘息発作32の以下の追加リスク因子の1つ（または複数）が存在すること：（i）ACQ5スコアが1.5以上で示される未制御の喘息症状；（ii）気管支拡張薬投与後のFEV1が予測値の80%以下で示される肺機能障害；（iii）高用量維持ICS療法；（iv）過去1～12ヶ月未満の重度の喘息発作。
性別、避妊／バリア法、妊娠検査の要件
女性参加者
a. 女性参加者は、妊娠または授乳中でなく、以下の条件の少なくとも1つに該当する場合に参加資格がある：
i. 研究マニュアルで定義される非妊娠可能女性（WONCBP）であること。
または ii. 妊娠可能女性（WOCBP）であり、介入期間中（介入開始前に有効）および研究介入最終投与後少なくとも12週間、失敗率が1%未満の高効率避妊法を使用することに同意すること。
b. WOCBPは、V1（スクリーニング時）に高感度血清妊娠検査、および研究介入初回投与前のDay 1に尿または血清妊娠検査（地域の規制で要求される場合）で陰性でなければならない。c. 尿検査が陰性と確認できない場合（例：曖昧な結果）、血清妊娠検査が必要である。 そのような場合、血清妊娠検査結果が陽性の場合、参加者は参加から除外されなければならない。
d. 研究介入中および後の妊娠検査に関する追加要件が課される。
e. 研究者は、早期に検出されていない妊娠を有する女性参加者の組み入れリスクを低減するため、病歴、月経歴、最近の性活動の確認を責任をもって行う。
インフォームド・コンセント
- インフォームド・コンセント書（ICF）および本プロトコルに記載された要件と制限に従うことを含む、署名済みインフォームド・コンセントを提供できること。
4.2 除外基準
以下のいずれかの基準に該当する場合、参加者は研究から除外されます：
医学的状態
- スクリーニング前1ヶ月未満のSCS使用、または維持SCS使用中。
- 現在の喫煙者、または最近禁煙した者（6ヶ月未満）。
- 10パック年を超える喫煙歴があり、かつ気管支拡張薬投与後のFEV1/FVC比がGLIの人種中立基準による正常下限を下回る元喫煙者。69
- スクリーニング時に確認した薬局調剤記録に基づき、過去12ヶ月間（または12ヶ月未満の場合は年間換算）に処方されたICS用量の75%未満の調剤が確認される、文書化されたICS不遵守。
- スクリーニング時の吸入器技術評価において研究チームが評価した、重大かつ修正不能な吸入器技術の欠陥の存在。
- 研究薬の禁忌
- 研究者の判断により、炎症反応に影響を与える可能性のある免疫学的疾患、状態、または薬剤。
- 肺線維症、サルコイドーシス、間質性肺疾患、肺高血圧症、臨床的に有意な気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、またはチャーグ・ストラウス症候群など、他の重大な肺疾患の既往。
- 研究者の判断により、参加者の研究参加に悪影響を及ぼすと判断される重篤な併存疾患（既知または疑われる免疫不全を含む）。
- 活動性悪性腫瘍、または5年以内の悪性腫瘍の既往（皮膚の基底細胞癌を除く）。
- 喘息に対するモノクローナル抗体療法、または他の試験用医薬品への曝露が、薬剤の5半減期以内。
- 参加者の管轄区域における承認および償還適応に基づくデュピルマブの適格性（例：鼻茸、アトピー性皮膚炎、好酸球性食道炎、結節性痒疹など）。
- 過去4週間以内の生（弱毒化）ワクチンの投与。
- 禁止薬剤
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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プラセボコンパレーター：プラセボ
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2週間ごとに皮下注射される用量調整プラセボ
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実験的：デュピルマブ
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デュピルマブ400mg皮下投与を1回行い、その後200mgを2週間ごとに皮下投与
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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寛解基準に基づく勝利比
時間枠：週4から週56（FEV1変化を除く：週0の値をベースラインとする）
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寛解基準に基づく、デュピルマブ群対プラセボ群における臨床的寛解を達成した患者の比較における勝利比。 非対応ペア検定は以下の階層に従います：
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週4から週56（FEV1変化を除く：週0の値をベースラインとする）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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年間重症喘息発作発生率
時間枠：第4週から第56週まで
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デュピルマブ対プラセボにおける年間重症喘息発作率の減少
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第4週から第56週まで
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中用量ICSサブグループにおける臨床寛解の勝利比率
時間枠：第4週から第56週まで（FEV1変化を除く：第0週の値がベースラインとして使用されます）
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登録時に中等用量ICSを投与されていた患者における、デュピルマブ対プラセボの寛解転帰を比較する勝ち数比。 非対応ペア検定は以下の階層に従います：
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第4週から第56週まで（FEV1変化を除く：第0週の値がベースラインとして使用されます）
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気管支拡張薬投与後のFEV1の変化
時間枠：第0週から第56週
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デュピルマブ対プラセボにおける気管支拡張剤投与後のFEV1の変化（L）
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第0週から第56週
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1年時に臨床的寛解を達成した患者の割合
時間枠：週4から週56（FEV1変化を除く：週0の値がベースラインとして機能）
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デュピルマブ群対プラセボ群における1年時の臨床寛解達成患者割合 研究参加者は第56週時点で以下の全ての基準を満たす：
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週4から週56（FEV1変化を除く：週0の値がベースラインとして機能）
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デュピルマブのコルチコステロイド使用への効果、プラセボとの比較
時間枠：週 0 から 週 56
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全身性コルチコステロイドの累積処方量（プレドニゾン換算 mg）
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週 0 から 週 56
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プラセボと比較したデュピルマブの喘息症状への効果
時間枠：週0から週56
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5項目喘息コントロール質問票における変化（平均スコア）。
スコアは0から6の範囲であり、スコアが高いほど喘息コントロールが悪いことを示します。
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週0から週56
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デュピルマブのプラセボとの比較による欠勤への効果
時間枠：週0から週56
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喘息症状による累積仕事または教育休暇時間
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週0から週56
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デュピルマブのプラセボと比較した、予定外の医療機関受診への効果
時間枠：週0から週56
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予定外の医療受診の累積数
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週0から週56
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デュピルマブのプラセボとの比較における救急外来受診率への影響
時間枠：週0から週56
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累積救急部門受診者数
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週0から週56
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デュピルマブのプラセボとの比較における入院使用への影響
時間枠：週0から週56
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累積入院者数
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週0から週56
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デュピルマブのプラセボとの比較による喘息関連QOLへの効果
時間枠：週0から週56
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喘息生活の質質問票（標準化活動版）AQLQ(S)の変化。
スコア範囲は1から7：スコアが高いほど生活の質が良いことを示します。
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週0から週56
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デュピルマブの呼吸器疾患関連QOL（生活の質）に対する効果、プラセボとの比較
時間枠：週0から週56
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セント・ジョージ呼吸器質問票の変化。
スコアは0から100の範囲で、高いスコアは健康状態が悪いことを示します。
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週0から週56
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プレセボと比較したデュピルマブの健康関連QOL（生活の質）への効果
時間枠：週0から週56
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健康関連QOL（生活の質）アンケートEQ-5Dの変化。
インデックス値は通常約-0.59から1.0の範囲にあり、値が高いほど健康関連の生活の質が良好であることを示します。
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週0から週56
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デュピルマブのプラセボとの比較における仕事および活動生産性への影響
時間枠：0週目から56週目まで
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喘息のための仕事生産性および活動障害スコア（WPAI-Asthma）の変化。
スコアは0から100パーセントの範囲です：高い値はより大きな障害またはより悪い結果を示します。 |
0週目から56週目まで
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デュピルマブのプラセボとの比較における維持期吸入ステロイド（ICS）投与量への効果
時間枠：週0から週56
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維持用ICS用量の変化（連続的およびカテゴリカル：極低用量、低用量、中用量、高用量、GINA 2025に準拠）
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週0から週56
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プラセボと比較したデュピルマブのタイプ2バイオマーカーへの効果
時間枠：週0から週56
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血液好酸球数、FeNO、およびIgEレベルのベースラインに対する相対的変化（％で表記）
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週0から週56
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プラセボと比較した、デュピルマブによるレスキューメディケーションの使用状況報告への影響
時間枠：週0から週56
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緩和薬の報告された使用量の変化（週あたりの平均緩和薬使用量）
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週0から週56
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デュピルマブとプラセボの副鼻腔症状に対する効果
時間枠：第0週から第56週
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鼻腔副鼻腔アウトカムテスト22のスコアの変化。
スコアの範囲は0から110までで、スコアが高いほど症状の重症度が高いことを示します。
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第0週から第56週
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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デュピルマブ群とプラセボ群における増悪表現型および副腎皮質ステロイド反応性について記述すること。
時間枠：増悪（急性増悪）の第1日目（治療前）および治療後訪問（第7日目）
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SCS治療後のFEV1（L）のBD後変化
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増悪（急性増悪）の第1日目（治療前）および治療後訪問（第7日目）
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この患者集団におけるデュピルマブの安全性を評価するため
時間枠：第0週から第56週
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治療群対プラセボにおける治療関連有害事象（TEAE）および重篤な有害事象（SAE）の発生率
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第0週から第56週
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協力者と研究者
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- 2024ESR0000238
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
研究結果の発表時点で、REDCapデータ辞書、データ処理に使用された解析コード、および結果を分析するために使用された解析コードがGithubに投稿されます。
さらに、研究終了後、研究の一環として収集されたデータは次のように共有できます：
• 研究の一環として収集され、スポンサーの管理下にあるコード化されたデータのコピーが作成され、すべてのデータは以下のようになります：
- 匿名化され、スポンサーは可能な限り、データが直接または間接的に研究参加者を特定できなくなるように保証します；または
- 追加の識別子を除去するための追加の非識別化プロセスに従い、データが研究参加者を直接特定できなくなるようにします。このプロセスの後、匿名化／さらなる非識別化されたデータセットは、参加施設およびそれぞれの研究者と共有され、それらの内部および非商業的な使用に利用できます。
IPD 共有サポート情報タイプ
- STUDY_PROTOCOL
- SAP
- ANALYTIC_CODE
- CSR
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。