B細胞性慢性リンパ性白血病患者におけるLEF1発現：診断および生存予測のマーカー (LLC/LEF1 2024)

小リンパ球性リンパ腫/慢性リンパ性白血病（SLL/CLL）は、欧米諸国における成人の最も一般的な慢性白血病です。 SLL/CLLは、世界保健機関（WHO）分類において成熟B細胞腫瘍のカテゴリー内の慢性リンパ増殖性疾患に分類され、特徴的な免疫表現型を示す成熟Bリンパ球の絶え間ない蓄積を特徴とします。 この疾患は、末梢血、骨髄、リンパ節、および脾臓を侵す可能性があります。 診断時の中央年齢は約70歳ですが、約10％の症例は若年成人に発生し、男性は女性よりも頻繁に罹患します。 欧米諸国では、発生率は年間10万人あたり2〜6例で、年齢とともに増加します。¹ CLLの臨床経過は非常に多様です：ほとんどの患者は無治療または遅延治療で長期生存を可能とする緩慢な経過をたどりますが、他の患者は早期治療を必要とし頻繁な再発を経験する侵襲性の疾患を呈します。

SLL/CLLは、通常、絶対的リンパ球増加を示す無症候性患者の定期的な血液検査中に診断され、末梢血塗抹標本ではしばしばグンプレヒト陰影（スライド作成中に破壊された脆弱なリンパ球を表す）が認められます。 SLL/CLLの診断は、末梢血中に5,000/µl以上のクローナルBリンパ球の存在に基づいており、フローサイトメトリーではCD19陽性、CD5陽性、CD23陽性、CD200陽性で、CD20発現は弱く、CD22および/またはCD79bは弱く、表面免疫グロブリン発現は弱く軽鎖制限を示します。 診断は通常、末梢血の免疫表現型解析によって可能ですが、リンパ節生検および/または骨髄生検は、免疫表現型解析が決定的でない場合に有用です。

SLL/CLLの診断作業において、CD5、CD19、CD20、CD23、および表面または細胞質のカッパ/ラムダ軽鎖は必須マーカーと見なされ、CD10、CD43、CD79b、CD81、CD200、およびROR1は、小B細胞リンパ腫/白血病の鑑別診断に有用な追加抗原として機能します。 del(11q)、del(13q)、del(17p)、およびトリソミー12の評価を超えて、TP53変異解析と免疫グロブリン重鎖可変領域（IGHV）の体細胞高頻度変異（SHM）の評価は、SLL/CLLの包括的な予後評価に不可欠です。 IGHV変異状態とTP53状態は、年齢、臨床病期、およびβ2-ミクログロブリンレベルとともに、CLL国際予後指数（CLL-IPI）に含まれています。 核型の複雑性の評価とBTK、PLCG2、およびBCL2の変異状態は、標的治療アプローチ内で望ましい追加検査として残っています。

近年、SLL/CLLの病因に関する理解が深まり、前腫瘍性状態（例：単クローン性B細胞リンパ球増加症）が明らかになり、新たな診断、予後、および予測マーカーの同定が可能になり、患者の層別化が洗練され、主要な細胞内シグナル伝達経路を標的とする新規薬剤による治療手段が拡大しました。 これらのうち、いくつかの研究はSLL/CLLにおけるWNT/β-カテニン経路の調節異常を実証しています。 この経路の最終メディエーターはLEF-1（リンパ球増強因子結合因子1）であり、細胞増殖と生存を調節し、リンパ球形成に基本的な役割を果たす重要な転写因子です。 LEF-1は通常、T細胞のサブセットとB細胞前駆体に発現していますが、成熟B細胞では沈黙しています；しかし、遺伝子発現プロファイリング研究は、正常B細胞と比較してSLL/CLLにおけるLEF-1の過剰発現を示しています。 この発現は組織サンプルでの免疫組織化学によって検出可能であり、その存在が確認されています。 それにもかかわらず、LEF-1発現はSLL/CLLを他の緩慢なB細胞リンパ腫と区別するのに有用性を示していますが、その診断応用は依然として限られています。 さらに、CLL患者のサブセットはLEF-1を発現せず、これらの患者の特徴はまだ調査されていません。

この研究の目的は、確診されたSLL/CLLの診断と診断時に利用可能な分子データを持つ最大350人の患者を予定登録として、生検標本（最も一般的には骨髄生検）での免疫組織化学的発現を再評価することです：

1. 実際のLEF-1発現陽性を確認し、
2. LEF-1陽性サブセットとLEF-1陰性サブセットの間の潜在的な臨床的相関を統計的に評価し、可能な診断的、予後的、または治療的意義を特定する努力をすることです。

この研究は、観察的、多施設共同、国内、後ろ向き/前向きコホート研究です。