LEF1 EXPRESSZIÓ B-SEJTES KRÓNIKUS LINFOCITÁS LEUKÉMIÁBAN SZENVEDŐ BETEGEKBEN: DIAGNÓZIS ÉS TÚLÉLÉS ELŐREJELEZÉSÉNEK MARKERE (LLC/LEF1 2024)

A kis limfocitás limfóma/krónikus limfocitás leukémia (SLL/CLL) a nyugati országokban a leggyakoribb krónikus leukémia a felnőttek körében. Az SLL/CLL-t a Világ Egészségügyi Szervezete (WHO) osztályozása szerint az érett B-sejtes neopláziák kategóriáján belül krónikus limfoproliferatív zavarként sorolják be, és jellemzője a jellegzetes immunofenotípust mutató érett B-limfociták fokozatos felhalmozódása. A betegség érintheti a perifériás vért, a csontvelőt, a nyirokcsomókat és a lépát. A diagnózis idején a medián életkor körülbelül 70 év, bár az esetek körülbelül 10%-a fiatal felnőtteknél fordul elő, és a férfiak gyakrabban érintettek, mint a nők. A nyugati országokban az előfordulás évente 2-6 eset 100 000 lakosra vetítve, ami az életkorral növekszik.¹ A CLL klinikai lefolyása nagyon heterogén: a betegek többségénél indolens lefolyású, amely nem igényel kezelést vagy elhalasztott kezelést hosszú távú túléléssel, míg másoknál agresszív betegség jelenik meg, amely korai kezelést igényel és gyakori relapszusokkal jár.

Az SLL/CLL-t általában rutin vérvizsgálat során diagnosztizálják tünetmentes betegeknél, akik abszolút limfocitózist mutatnak, gyakran Gumprecht-árnyékokkal a perifériás vérkeneteken (amelyek a törékeny limfocitokat reprezentálják, amelyek a kenet készítése során megsérülnek). Az SLL/CLL diagnózisa azon alapul, hogy a perifériás vérben ≥5 000/µl klonális B-limfociták vannak jelen, amelyek áramlási citometrián CD19+, CD5+, CD23+, CD200+ jellegűek, gyenge CD20-expresszióval, gyenge CD22 és/vagy CD79b-vel, valamint gyenge felületi immunglobulin expresszióval könnyűlánc-restrikcióval. A diagnózis általában a perifériás vér immunofenotipizálásával érhető el, míg a nyirokcsomó-biopszia és/vagy csontvelő-biopszia hasznos lehet, ha az immunofenotipizálás nem egyértelmű.

Az SLL/CLL diagnosztikai munkafolyamatában a CD5, CD19, CD20, CD23 és a felületi vagy citoplazmatikus kappa/lambda könnyűláncok alapvető markereknek számítanak, míg a CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 és ROR1 további antigének, amelyek hasznosak a kis B-sejtes limfómák/leukémiák közötti differenciáldiagnózisban. A del(11q), del(13q), del(17p) és a 12-es triszómia értékelésén túl a TP53 mutációs analízis és az immunglobulin nehézlánc változó régiójának (IGHV) szomatikus hipermutációjának (SHM) értékelése elengedhetetlen az SLL/CLL átfogó prognosztikai értékeléséhez. Az IGHV mutációs állapot és a TP53 állapot szerepel a CLL Nemzetközi Prognosztikai Indexben (CLL-IPI), az életkor, a klinikai stádium és a β2-mikroglobulin szint mellett. A kariotípus komplexitásának és a BTK, PLCG2 és BCL2 mutációs állapotának értékelése további kívánatos vizsgálatok maradnak a célzott terápiás megközelítésen belül.

Az elmúlt években az SLL/CLL patogenezisének jobb megértése tisztázta a preneopláziás állapotokat (pl. monoklonális B-sejtes limfocitózis), lehetővé tette az új diagnosztikai, prognosztikai és prediktív markerek azonosítását, finomította a betegek rétegezését, és bővítette a terápiás eszköztárat új szerekekkel, amelyek kulcsfontosságú intracelluláris jelátviteli útvonalakat céloznak meg. Ezek között számos tanulmány kimutatta a WNT/β-katenin útvonal deregulációját az SLL/CLL-ben. Ennek az útvonalnak a végső mediátora a LEF-1 (limfoid enhancer-kötő faktor 1), egy kulcsfontosságú transzkripciós faktor, amely szabályozza a sejtproliferációt és túlélést, és alapvető szerepet játszik a limfopoézisben. A LEF-1 általában a T-sejtek egy részhalmazában és a B-sejt prekurzorokban expresszálódik, de az érett B-sejtekben elhallgat; azonban a génexpressziós profilkészítési tanulmányok kimutatták a LEF-1 túlexpresszióját az SLL/CLL-ben a normál B-sejtekhez képest. Ez az expresszió immunhisztokémiával észlelhető szövetmintákon, ahol jelenléte megerősítésre került. Mindazonáltal, bár a LEF-1 expresszió hasznosságot mutatott az SLL/CLL megkülönböztetésében más indolens B-sejtes limfómáktól, diagnosztikai alkalmazása továbbra is korlátozott. Sőt, a CLL-betegek egy részhalmaza nem expresszál LEF-1-et, és ezeknek a betegeknek a jellemzőit még nem vizsgálták.

Ennek a tanulmánynak a célja, amelyben várhatóan akár 350, megerősített SLL/CLL diagnózisú és diagnózis idején rendelkezésre álló molekuláris adatokkal rendelkező beteg várható felvétele, hogy újraértékelje az immunhisztokémiai expressziót biopsziás mintákon (leginkább csontvelő-biopsziákon) a következők érdekében:

1. megerősítse a tényleges LEF-1 expresszió pozitivitását, és
2. statisztikailag értékelje a potenciális klinikai korrelációkat a LEF-1-pozitív és LEF-1-negatív részhalmazok között, annak érdekében, hogy azonosítsa a lehetséges diagnosztikai, prognosztikai vagy terápiás implikációkat.

A tanulmány megfigyelő, multicentrikus, nemzeti, retrospektív/prospektív kohorsz.