LEF1-UTTRYKK HOS PASIENTER MED B-CELLE KRONISK LYMFATISK LEUKEMI: EN MARKØR FOR DIAGNOSE OG OVERLEVELSESPÅVISNING (LLC/LEF1 2024)

Små lymfocytisk lymfom/kronisk lymfatisk leukemi (SLL/CLL) er den vanligste kroniske leukemien hos voksne i vestlige land. SLL/CLL klassifiseres som en kronisk lymfoproliferativ lidelse innenfor kategorien modne B-celle-neoplasi ifølge Verdens helseorganisasjons (WHO) klassifikasjon, og kjennetegnes ved den ubønnhørlige akkumuleringen av modne B-lymfocytter som viser et særegent immunfenotype. Sykdommen kan involvere perifert blod, beinmarg, lymfeknuter og milten. Median alder ved diagnose er omtrent 70 år, selv om omtrent 10% av tilfellene forekommer hos unge voksne, og menn rammes hyppigere enn kvinner. I vestlige land er forekomsten 2–6 tilfeller per 100 000 innbyggere per år, og øker med alderen.¹ Den kliniske forløpet av CLL er svært heterogent: de fleste pasienter har et indolent forløp som ikke krever behandling eller forsinket behandling med lang overlevelse, mens andre presenterer med en aggressiv sykdom som krever tidlig behandling og opplever hyppige tilbakefall.

SLL/CLL diagnostiseres vanligvis under rutinemessig blodprøvetaking hos asymptomatiske pasienter som viser absolutt lymfocytose, ofte med Gumprechts skygger synlige på perifere blodutstryk (som representerer skjøre lymfocytter som er ødelagt under preparatfremstilling). Diagnosen av SLL/CLL er basert på tilstedeværelsen av ≥5 000/µl klonale B-lymfocytter i perifert blod, som ved flytsytometri er CD19+, CD5+, CD23+, CD200+, med svak CD20-uttrykk, svak CD22 og/eller CD79b, og svakt overflate-immunoglobulinuttrykk med lettkjedebegrensning. Diagnosen oppnås vanligvis gjennom immunfenotypering av perifert blod, mens lymfeknutebiopsi og/eller beinmargbiopsi kan være nyttig når immunfenotypering er uavklart.

I den diagnostiske utredningen av SLL/CLL anses CD5, CD19, CD20, CD23 og overflate- eller cytoplasmatiske kappa/lambda lettkjeder som essensielle markører, mens CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 og ROR1 tjener som ytterligere antigener som er nyttige for differensialdiagnose blant små B-celle-lymfomer/leukemier. Ut over vurdering av del(11q), del(13q), del(17p) og trisomi 12, er TP53-mutasjonsanalyse og evaluering av somatisk hypermutasjon (SHM) av immunoglobulintungkjede-variabelregion (IGHV) avgjørende for omfattende prognostisk vurdering i SLL/CLL. IGHV-mutasjonstatus og TP53-status inngår i CLL International Prognostic Index (CLL-IPI), sammen med alder, klinisk stadium og β2-mikroglobulinnivåer. Vurdering av karyotypisk kompleksitet og mutasjonsstatus for BTK, PLCG2 og BCL2 forblir ønskelige ytterligere undersøkelser innenfor en målrettet terapitilnærming.

De siste årene har forbedret forståelse av SLL/CLL-patogenesen avklart preneoplastiske tilstander (f.eks. monoklonal B-celle-lymfocytose), muliggjort identifikasjon av nye diagnostiske, prognostiske og prediktive markører, raffinerte pasientstratifisering og utvidet det terapeutiske arsenalet med nye midler som retter seg mot nøkkel intracellulære signaleringsveier. Blant disse har flere studier påvist dysregulering av WNT/β-catenin-veien i SLL/CLL. Den endelige mediatoren for denne veien er LEF-1 (lymfoid forsterkerbindende faktor 1), en viktig transkripsjonsfaktor som regulerer celledeling og overlevelse og spiller en grunnleggende rolle i lymfopoese. LEF-1 uttrykkes normalt i en undergruppe av T-celler og i B-celle-forløpere, men er stum i modne B-celler; imidlertid har genuttrykksprofileringstudier vist overuttrykk av LEF-1 i SLL/CLL sammenlignet med normale B-celler. Dette uttrykket kan påvises ved immunohistokjemi i vevsprøver, der tilstedeværelsen er bekreftet. Likevel, selv om LEF-1-uttrykk har vist seg nyttig for å skille SLL/CLL fra andre indolente B-celle-lymfomer, er dens diagnostiske anvendelse fortsatt begrenset. Dessuten uttrykker en undergruppe av CLL-pasienter ikke LEF-1, og egenskapene til disse pasientene er ennå ikke undersøkt.

Målet med denne studien, med forventet inkludering av opptil 350 pasienter med bekreftet diagnose av SLL/CLL og tilgjengelige molekylære data ved diagnose, er å revurdere immunohistokjemisk uttrykk på biopsiprøver (vanligvis beinmargbiopsier) for å:

1. bekrefte faktisk LEF-1-uttrykkspositivitet, og
2. statistisk vurdere potensielle kliniske sammenhenger mellom LEF-1-positive og LEF-1-negative undergrupper, i et forsøk på å identifisere mulige diagnostiske, prognostiske eller terapeutiske implikasjoner.

Studien er observasjonsbasert, multikenter, nasjonal, retrospektiv/prospektiv kohort.