ЭКСПРЕССИЯ LEF1 У ПАЦИЕНТОВ С В-КЛЕТОЧНЫМ ХРОНИЧЕСКИМ ЛИМФОЛЕЙКОЗОМ: МАРКЕР ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЫЖИВАЕМОСТИ (LLC/LEF1 2024)

Мелкоклеточная лимфома/хронический лимфолейкоз (МЛ/ХЛЛ) является наиболее распространенным хроническим лейкозом у взрослых в западных странах. МЛ/ХЛЛ классифицируется как хроническое лимфопролиферативное заболевание в категории зрелых В-клеточных новообразований согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и характеризуется неуклонным накоплением зрелых В-лимфоцитов с характерным иммунофенотипом. Заболевание может затрагивать периферическую кровь, костный мозг, лимфатические узлы и селезенку. Средний возраст на момент диагностики составляет приблизительно 70 лет, хотя около 10% случаев возникают у молодых взрослых, и мужчины страдают чаще, чем женщины. В западных странах заболеваемость составляет 2–6 случаев на 100 000 жителей в год, увеличиваясь с возрастом.¹ Клиническое течение ХЛЛ крайне гетерогенно: у большинства пациентов наблюдается индолентное течение, не требующее терапии или с отсроченным лечением и длительной выживаемостью, тогда как у других отмечается агрессивное заболевание, требующее раннего лечения и сопровождающееся частыми рецидивами.

МЛ/ХЛЛ обычно диагностируется при плановом анализе крови у бессимптомных пациентов с абсолютным лимфоцитозом, часто с тенями Гумпрехта, видимыми в мазках периферической крови (представляющими собой хрупкие лимфоциты, разрушенные при приготовлении препарата). Диагноз МЛ/ХЛЛ основывается на наличии ≥5 000/мкл клональных В-лимфоцитов в периферической крови, которые при проточной цитометрии экспрессируют CD19+, CD5+, CD23+, CD200+, со слабой экспрессией CD20, слабой экспрессией CD22 и/или CD79b, а также слабой экспрессией поверхностных иммуноглобулинов с ограничением по легким цепям. Диагноз обычно может быть установлен с помощью иммунофенотипирования периферической крови, тогда как биопсия лимфатического узла и/или костного мозга может быть полезна, когда иммунофенотипирование не дает однозначных результатов.

В диагностическом обследовании МЛ/ХЛЛ CD5, CD19, CD20, CD23 и поверхностные или цитоплазматические каппа/лямбда легкие цепи считаются основными маркерами, в то время как CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 и ROR1 служат дополнительными антигенами, полезными для дифференциальной диагностики среди мелких В-клеточных лимфом/лейкозов. Помимо оценки del(11q), del(13q), del(17p) и трисомии 12, анализ мутаций TP53 и оценка соматической гипермутации (SHM) вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулина (IGHV) необходимы для комплексной прогностической оценки при МЛ/ХЛЛ. Мутационный статус IGHV и статус TP53 включены в Международный прогностический индекс для ХЛЛ (CLL-IPI) наряду с возрастом, клинической стадией и уровнями β2-микроглобулина. Оценка кариотипической сложности и мутационного статуса BTK, PLCG2 и BCL2 остаются желательными дополнительными исследованиями в рамках подхода таргетной терапии.

В последние годы улучшенное понимание патогенеза МЛ/ХЛЛ позволило прояснить преднеопластические состояния (например, моноклональный В-клеточный лимфоцитоз), идентифицировать новые диагностические, прогностические и предиктивные маркеры, уточнить стратификацию пациентов и расширить терапевтический арсенал новыми препаратами, нацеленными на ключевые внутриклеточные сигнальные пути. Среди них несколько исследований продемонстрировали нарушение регуляции пути WNT/β-катенина при МЛ/ХЛЛ. Конечным медиатором этого пути является LEF-1 (фактор связывания лимфоидного энхансера 1), ключевой транскрипционный фактор, регулирующий пролиферацию и выживаемость клеток и играющий фундаментальную роль в лимфопоэзе. LEF-1 в норме экспрессируется в субпопуляции Т-клеток и в В-клеточных предшественниках, но подавлен в зрелых В-клетках; однако исследования профилирования экспрессии генов показали сверхэкспрессию LEF-1 при МЛ/ХЛЛ по сравнению с нормальными В-клетками. Эта экспрессия обнаруживается с помощью иммуногистохимии в образцах тканей, где ее наличие было подтверждено. Тем не менее, хотя экспрессия LEF-1 продемонстрировала полезность в дифференциации МЛ/ХЛЛ от других индолентных В-клеточных лимфом, ее диагностическое применение остается ограниченным. Более того, у части пациентов с ХЛЛ LEF-1 не экспрессируется, и характеристики этих пациентов еще не исследованы.

Целью данного исследования, с ожидаемым включением до 350 пациентов с подтвержденным диагнозом МЛ/ХЛЛ и доступными молекулярными данными на момент диагностики, является повторная оценка иммуногистохимической экспрессии на биопсийных образцах (чаще всего биопсиях костного мозга) для:

1. подтверждения фактической позитивности экспрессии LEF-1, и
2. статистической оценки потенциальных клинических корреляций между подгруппами LEF-1-положительных и LEF-1-отрицательных пациентов, в попытке выявить возможные диагностические, прогностические или терапевтические последствия.

Исследование является обсервационным, многоцентровым, национальным, ретроспективным/проспективным когортным.