LEF1-ILMAISU B-SOLUISESSA KROONISESSA LYMFAATTISESSA LEUKEMIAPOTILAISSA: MERKKI DIAGNOOSIIN JA ELOONJÄÄMISEN ENNUSTAMISEEN (LLC/LEF1 2024)

Pieni solulymfooma/krooninen lymfosyyttinen leukemia (SLL/CLL) on länsimaiden yleisin krooninen leukemia aikuisilla. SLL/CLL luokitellaan maailman terveysjärjestön (WHO) luokituksen mukaisesti kypsien B-solun kasvainten luokkaan kuuluvaksi krooniseksi lymfoproliferatiiviseksi häiriöksi, ja sitä luonnehtivat kypsien B-lymfosyyttien kertyminen, joilla on erityinen immunofenotyyppi. Sairaus voi vaikuttaa verenkiertoon, luuytimeen, imusolmukkeisiin ja pernaan. Diagnoosin keskimääräinen ikä on noin 70 vuotta, vaikka noin 10 % tapauksista esiintyy nuorilla aikuisilla, ja miehiä sairastuu useammin kuin naisia. Länsimaissa ilmaantuvuus on 2–6 tapausta 100 000 asukasta kohden vuodessa, ja se kasvaa iän myötä.¹ CLL:n kliininen kulku on erittäin heterogeeninen: useimmilla potilailla on hiljainen kulku, joka ei vaadi hoitoa tai hoito viivästyy pitkällä eliniällä, kun taas toisilla on aggressiivinen sairaus, joka vaatii aikaisen hoidon ja jolla on useita relapsseja.

SLL/CLL diagnosoidaan yleensä rutiiniverikokeessa oireettomilta potilailta, joilla on absoluuttinen lymfosytoosi, usein Gumprechtin varjoja näkyvissä veriviljelyissä (edustavat hauraita lymfosyyttejä, jotka vaurioituvat koepalan valmistuksen aikana). SLL/CLL:n diagnoosi perustuu vähintään 5 000/µl kloonaalisten B-lymfosyyttien esiintymiseen verenkierrossa, jotka virtasytometriassa ovat CD19+, CD5+, CD23+, CD200+, heikolla CD20-ilmentymisellä, heikolla CD22 ja/tai CD79b-ilmentymisellä sekä heikolla pintaimmunoglobuliini-ilmentymisellä kevytketjurajoituksella. Diagnoosi saadaan yleensä verenkierron immunofenotyypityksellä, kun taas imusolmukebiopsia ja/tai luuydinbiopsia voivat olla hyödyllisiä, kun immunofenotyypitys on epäselvä.

SLL/CLL:n diagnostiikassa CD5, CD19, CD20, CD23 sekä pintainen tai solulimainen kappa/lambda-kevytketju pidetään välttämättöminä merkkeinä, kun taas CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 ja ROR1 toimivat lisäantigeeneinä, joita voidaan käyttää erotusdiagnostiikassa pienten B-solulymfoomien/leukemioiden välillä. Del(11q), del(13q), del(17p) ja trisomia 12:n arvioinnin lisäksi TP53-mutaatioanalyysi ja immunoglobulinin raskasketjun muuttuvan alueen (IGHV) somaattisen hypermutaation (SHM) arviointi ovat välttämättömiä kattavalle ennusteelliselle arvioinnille SLL/CLL:ssä. IGHV-mutaatiotila ja TP53-tila sisältyvät CLL International Prognostic Indexiin (CLL-IPI) yhdessä iän, kliinisen vaiheen ja β2-mikroglobuliinitasojen kanssa. Karyotyypin monimutkaisuuden arviointi sekä BTK:n, PLCG2:n ja BCL2:n mutaatiotila ovat toivottavia lisätutkimuksia kohdennetussa hoitolinjassa.

Viime vuosina SLL/CLL:n patogeneesin parantunut ymmärtäminen on selventänyt esineoplastisia tiloja (esim. monoklonaalinen B-solulymfosytoosi), mahdollistanut uusien diagnostisten, ennusteellisten ja ennakoivien merkkiaineiden tunnistamisen, hienontanut potilasryhmittelyä ja laajentanut hoitovalikoimaa uusilla lääkeaineilla, jotka kohdistuvat keskeisiin solunsisäisiin signalointireitteihin. Useat tutkimukset ovat osoittaneet WNT/β-kateniini-reitin säätelyn häiriöitä SLL/CLL:ssä. Tämän reitin viimeinen välittäjä on LEF-1 (lymphoid enhancer-binding factor 1), keskeinen transkriptiotekijä, joka säätelee solujen jakautumista ja selviytymistä ja jolla on perustavanlaatuinen rooli lymfopoeesissa. LEF-1 ilmentyy normaalisti osassa T-soluista ja B-solun esiasteissa, mutta se vaiennetaan kypsissä B-soluissa; kuitenkin geenin ilmentymisen profiloinnin tutkimukset ovat osoittaneet LEF-1:n yli-ilmentymisen SLL/CLL:ssä verrattuna normaaleihin B-soluihin. Tämä ilmentyminen on havaittavissa immunohistokemiallisesti kudosnäytteissä, missä sen läsnäolo on vahvistettu. Siitä huolimatta, vaikka LEF-1-ilmentyminen on osoittautunut hyödylliseksi erottamaan SLL/CLL muista hiljaisista B-solulymfoomista, sen diagnostinen käyttö on edelleen rajoitettua. Lisäksi osa CLL-potilaista ei ilmentä LEF-1:ä, ja näiden potilaiden ominaisuuksia ei ole vielä tutkittu.

Tämän tutkimuksen tavoitteena, johon odotetaan rekrytoitavan jopa 350 potilasta, joilla on vahvistettu SLL/CLL-diagnoosi ja saatavilla olevat molekyylitiedot diagnoosiaikana, on uudelleenarvioida immunohistokemiallinen ilmentyminen biopsianäytteissä (yleisimmin luuydinbiopsiat) seuraavasti:

1. vahvistaa todellinen LEF-1-ilmentymisen positiivisuus, ja
2. tilastollisesti arvioida mahdollisia kliinisiä korrelaatioita LEF-1-positiivisten ja LEF-1-negatiivisten alaryhmien välillä pyrkimyksenä tunnistaa mahdolliset diagnostiset, ennusteelliset tai terapeuttiset vaikutukset.

Tutkimus on havainnointi-, monikeskus-, kansallinen, retrospektiivinen/prospektiivinen kohorttitutkimus.