EKSPRESJA LEF1 U PACJENTÓW Z PRZEWLEKŁĄ BIAŁACZKĄ LIMFATYCZNĄ B-KOMÓRKOWĄ: MARKER DIAGNOSTYCZNY I PREDYKCYJNY DLA PRZEŻYCIA (LLC/LEF1 2024)

Chłoniak z małych limfocytów/przewlekła białaczka limfocytowa (SLL/CLL) jest najczęstszą przewlekłą białaczką u dorosłych w krajach zachodnich. SLL/CLL jest klasyfikowany jako przewlekły limfoproliferacyjny w kategorii nowotworów dojrzałych komórek B według klasyfikacji Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i charakteryzuje się nieustannym gromadzeniem dojrzałych limfocytów B o charakterystycznym immunofenotypie. Choroba może obejmować krew obwodową, szpik kostny, węzły chłonne i śledzionę. Mediana wieku w momencie rozpoznania wynosi około 70 lat, chociaż około 10% przypadków występuje u młodych dorosłych, a mężczyźni są częściej dotknięci niż kobiety. W krajach zachodnich zapadalność wynosi 2-6 przypadków na 100 000 mieszkańców rocznie, wzrastając z wiekiem.¹ Przebieg kliniczny CLL jest bardzo zróżnicowany: większość pacjentów ma łagodny przebieg, nie wymagający leczenia lub opóźnionego leczenia z przedłużonym przeżyciem, podczas gdy inni prezentują agresywną chorobę, wymagającą wczesnego leczenia i doświadczającą częstych nawrotów.

SLL/CLL jest zazwyczaj diagnozowany podczas rutynowych badań krwi u pacjentów bezobjawowych, którzy wykazują bezwzględną limfocytozę, często z cieniami Gumprechta widocznymi na rozmazach krwi obwodowej (reprezentującymi kruche limfocyty uszkodzone podczas przygotowania szkiełka). Rozpoznanie SLL/CLL opiera się na obecności ≥5 000/µl klonalnych limfocytów B we krwi obwodowej, które w cytometrii przepływowej są CD19+, CD5+, CD23+, CD200+, z słabą ekspresją CD20, słabą CD22 i/lub CD79b oraz słabą ekspresją immunoglobulin powierzchniowych z restrykcją łańcucha lekkiego. Diagnoza jest zwykle możliwa dzięki immunofenotypowaniu krwi obwodowej, natomiast biopsja węzła chłonnego i/lub biopsja szpiku kostnego mogą być przydatne, gdy immunofenotypowanie jest niejednoznaczne.

W diagnostyce SLL/CLL, CD5, CD19, CD20, CD23 oraz powierzchniowe lub cytoplazmatyczne łańcuchy lekkie kappa/lambda są uważane za kluczowe markery, podczas gdy CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 i ROR1 służą jako dodatkowe antygeny przydatne w diagnostyce różnicowej między małymi chłoniakami/białaczkami komórek B. Oprócz oceny del(11q), del(13q), del(17p) i trisomii 12, analiza mutacji TP53 i ocena somatycznej hipermutacji (SHM) zmiennej regionu łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IGHV) są niezbędne dla kompleksowej oceny rokowniczej w SLL/CLL. Status mutacji IGHV i status TP53 są uwzględnione w Międzynarodowym Indeksie Rokowniczym CLL (CLL-IPI), wraz z wiekiem, stadium klinicznym i poziomami β2-mikroglobuliny. Ocena złożoności kariotypowej i statusu mutacyjnego BTK, PLCG2 i BCL2 pozostaje pożądanymi dodatkowymi badaniami w ramach podejścia terapii celowanej.

W ostatnich latach lepsze zrozumienie patogenezy SLL/CLL wyjaśniło stany przednowotworowe (np. monoklonalną limfocytozę komórek B), umożliwiło identyfikację nowych markerów diagnostycznych, rokowniczych i predykcyjnych, udoskonaliło stratyfikację pacjentów i rozszerzyło arsenał terapeutyczny o nowe środki ukierunkowane na kluczowe szlaki sygnalizacji wewnątrzkomórkowej. Wśród nich, kilka badań wykazało deregulację szlaku WNT/β-kateniny w SLL/CLL. Ostatecznym mediatorem tego szlaku jest LEF-1 (czynnik wiążący wzmacniacz limfoidalny 1), kluczowy czynnik transkrypcyjny regulujący proliferację i przeżycie komórek oraz odgrywający fundamentalną rolę w limfopoezie. LEF-1 jest normalnie eksprymowany w podgrupie komórek T i w prekursorach komórek B, ale jest wyciszony w dojrzałych komórkach B; jednak badania profilowania ekspresji genów wykazały nadmierną ekspresję LEF-1 w SLL/CLL w porównaniu z normalnymi komórkami B. Ekspresja ta jest wykrywalna metodą immunohistochemiczną w próbkach tkankowych, gdzie jej obecność została potwierdzona. Niemniej jednak, chociaż ekspresja LEF-1 wykazała przydatność w odróżnianiu SLL/CLL od innych łagodnych chłoniaków komórek B, jej zastosowanie diagnostyczne pozostaje ograniczone. Co więcej, podgrupa pacjentów z CLL nie eksprymuje LEF-1, a charakterystyka tych pacjentów nie została jeszcze zbadana.

Celem tego badania, z przewidywanym włączeniem do 350 pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem SLL/CLL i dostępnymi danymi molekularnymi w momencie diagnozy, jest ponowna ocena immunohistochemicznej ekspresji na próbkach biopsyjnych (najczęściej biopsjach szpiku kostnego), aby:

1. potwierdzić rzeczywistą pozytywność ekspresji LEF-1, i
2. statystycznie ocenić potencjalne korelacje kliniczne między podgrupami LEF-1-dodatnimi i LEF-1-ujemnymi, w celu zidentyfikowania możliwych implikacji diagnostycznych, rokowniczych lub terapeutycznych.

Badanie jest obserwacyjne, wieloośrodkowe, krajowe, retrospektywne/prospektywne kohortowe.