LEF1表达在B细胞慢性淋巴细胞白血病患者中：诊断与生存预测的标志物 (LLC/LEF1 2024)
LEF-1表达在小淋巴细胞淋巴瘤/B细胞慢性淋巴细胞白血病中的诊断意义
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种高度异质性的B细胞血液系统恶性肿瘤，其特征是形态成熟的B淋巴细胞在外周血、骨髓和次级淋巴组织中克隆性扩增和积聚，并具有独特的免疫表型。 诊断通常可通过流式细胞术进行，而如果免疫表型分析结果不明确，淋巴结和/或骨髓活检可能有所帮助。 最近，对发病机制的更好理解使得能够识别新的标志物，从而改善患者分层，并通过针对关键细胞内信号通路的新药物丰富治疗手段。 经典的Wnt/β-catenin通路已被广泛认可，已知其驱动包括B-CLL在内的多种癌症类型的恶性转化。 CLL中WNT3及其转录因子LEF1的高表达被认为是支持该通路在CLL中作用的最有力证据之一。
在诊断环境中通过免疫组织化学评估LEF-1表达仍有限制，且已有报道称相当数量的CLL患者LEF-1表达为阴性。 本研究旨在评估LEF-1表达，以测试其在优化B-CLL诊断中的实用性，并将其与免疫组织化学、临床和分子数据相关联，比较LEF-1阴性和阳性病例，以识别可能与LEF-1表达相关的特征，该特征可能有助于鉴别诊断、预后分层以及靶向药物的潜在应用。
研究概览
地位
详细说明
小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病（SLL/CLL）是西方国家成人中最常见的慢性白血病。根据世界卫生组织（WHO）分类，SLL/CLL被归类为成熟B细胞肿瘤中的慢性淋巴细胞增殖性疾病，其特征是具有独特免疫表型的成熟B淋巴细胞持续累积。该疾病可累及外周血、骨髓、淋巴结和脾脏。诊断时的中位年龄约为70岁，尽管约10%的病例发生在年轻成人中，且男性患病率高于女性。在西方国家，发病率为每年每10万居民2-6例，并随年龄增长而增加。¹ CLL的临床病程高度异质性：大多数患者病程惰性，无需治疗或延迟治疗且生存期长，而其他患者则表现为侵袭性疾病，需要早期治疗并频繁复发。
SLL/CLL通常在无症状患者进行常规血液检查时诊断，这些患者表现出绝对淋巴细胞增多，外周血涂片中常可见Gumprecht阴影（代表在涂片制备过程中被破坏的脆弱淋巴细胞）。SLL/CLL的诊断基于外周血中存在≥5,000/µl克隆性B淋巴细胞，流式细胞术检测显示CD19+、CD5+、CD23+、CD200+，CD20表达弱，CD22和/或CD79b弱表达，以及表面免疫球蛋白表达弱且轻链限制性。诊断通常可通过外周血免疫表型分析实现，而当免疫表型分析结果不明确时，淋巴结活检和/或骨髓活检可能有用。
在SLL/CLL的诊断评估中，CD5、CD19、CD20、CD23以及表面或胞质κ/λ轻链被视为必需标记物，而CD10、CD43、CD79b、CD81、CD200和ROR1可作为额外抗原，有助于小B细胞淋巴瘤/白血病之间的鉴别诊断。除了评估del(11q)、del(13q)、del(17p)和三体12外，TP53突变分析和免疫球蛋白重链可变区（IGHV）体细胞超突变（SHM）评估对于SLL/CLL的全面预后评估至关重要。IGHV突变状态和TP53状态与年龄、临床分期和β2-微球蛋白水平一同纳入CLL国际预后指数（CLL-IPI）。在靶向治疗框架下，评估核型复杂性以及BTK、PLCG2和BCL2的突变状态仍是理想的额外检查。
近年来，对SLL/CLL发病机制的深入理解澄清了癌前病变（如单克隆B淋巴细胞增多症），使得新型诊断、预后和预测标志物的识别成为可能，完善了患者分层，并通过靶向关键细胞内信号通路的新药扩展了治疗手段。其中，多项研究已证明WNT/β-连环蛋白通路在SLL/CLL中的失调。该通路的最终介质是LEF-1（淋巴增强子结合因子1），这是一种调节细胞增殖和存活的关键转录因子，在淋巴细胞生成中发挥基础作用。LEF-1通常在部分T细胞和B细胞前体中表达，但在成熟B细胞中被沉默；然而，基因表达谱研究显示，与正常B细胞相比，SLL/CLL中LEF-1过表达。这种表达可通过免疫组织化学在组织样本中检测到，其存在已得到确认。尽管如此，尽管LEF-1表达在区分SLL/CLL与其他惰性B细胞淋巴瘤方面显示出实用性，但其诊断应用仍然有限。此外，一部分CLL患者不表达LEF-1，且这些患者的特征尚未被研究。
本研究预计纳入最多350名确诊为SLL/CLL且在诊断时具有可用分子数据的患者，旨在重新评估活检样本（最常见为骨髓活检）的免疫组织化学表达，以：
- 确认实际的LEF-1表达阳性，以及
- 统计学评估LEF-1阳性和LEF-1阴性亚组之间潜在的临床相关性，以识别可能的诊断、预后或治疗意义。
本研究为观察性、多中心、全国性、回顾性/前瞻性队列研究。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：ELENA SABATTINI, MD
- 电话号码：+390512144562
- 邮箱：elena.sabattini@aosp.bo.it
研究联系人备份
- 姓名：GIOVANNA MOTTA, BS
- 电话号码：051214 3045
- 邮箱：giovanna.motta@aosp.bo.it
学习地点
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BOLOGNA
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Bologna、BOLOGNA、意大利、40138
- 招聘中
- IRCCS Azienda Ospedaliero-Universitaria di Bologna
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接触：
- ELENA SABATTINI, MD
- 电话号码：+390512144562
- 邮箱：elena.sabattini@aosp.bo.it
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接触：
- GIOVANNA MOTTA, BS
- 电话号码：0512143045
- 邮箱：giovanna.motta@aosp.bo.it
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 确诊为SLL/CLL-B型的患者
- 诊断时为成年男性和女性
- 拥有可用于免疫组织化学分析（包括LEF-1检测）的组织样本（淋巴结、结外淋巴结或骨髓），且已提交突变和/或细胞遗传学分析数据的患者
排除标准：
- LEF1阳性的惰性B细胞淋巴瘤患者，但未经SLL/CLL遗传学评估支持者
- 无法获得活检样本的CLL病例
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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LEF1表达
大体时间：从研究开始到所有结果分析：24个月
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为了评估LEF-1分子在诊断时的表达情况，在一个具有SLL/CLL临床和组织病理学诊断的患者队列中，预计阳性病例比例约为70%。
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从研究开始到所有结果分析：24个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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关系
大体时间：从研究开始到所有结果分析：24个月
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评估诊断时收集的免疫组织化学和突变参数与临床数据之间的关系。
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从研究开始到所有结果分析：24个月
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新标记
大体时间：从研究开始到分析所有结果：24个月
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识别新的可能的诊断、预后或治疗标记物。
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从研究开始到分析所有结果：24个月
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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