EXPRESSION DE LEF1 CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE LEUCÉMIE LYMPHOÏDE CHRONIQUE À CELLULES B : UN MARQUEUR POUR LE DIAGNOSTIC ET LA PRÉDICTION DE SURVIE (LLC/LEF1 2024)

Le lymphome lymphocytaire chronique/leucémie lymphoïde chronique (LLC/LLC) est la leucémie chronique la plus fréquente chez l'adulte dans les pays occidentaux. Le LLC/LLC est classé comme un trouble lymphoprolifératif chronique dans la catégorie des néoplasmes à cellules B matures selon la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS), et se caractérise par l'accumulation incessante de lymphocytes B matures présentant un immunophénotype distinctif. La maladie peut toucher le sang périphérique, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques et la rate. L'âge médian au diagnostic est d'environ 70 ans, bien qu'environ 10 % des cas surviennent chez de jeunes adultes, et les hommes sont plus fréquemment touchés que les femmes. Dans les pays occidentaux, l'incidence est de 2 à 6 cas pour 100 000 habitants par an, augmentant avec l'âge.¹ L'évolution clinique de la LLC est très hétérogène : la plupart des patients ont une évolution indolente ne nécessitant aucun traitement ou un traitement différé avec une survie prolongée, tandis que d'autres présentent une maladie agressive nécessitant un traitement précoce et subissant des rechutes fréquentes.

Le LLC/LLC est généralement diagnostiqué lors d'une analyse sanguine de routine chez des patients asymptomatiques présentant une lymphocytose absolue, souvent avec des ombres de Gumprecht visibles sur les frottis sanguins périphériques (représentant des lymphocytes fragiles rompus lors de la préparation des lames). Le diagnostic du LLC/LLC repose sur la présence de ≥5 000/µl de lymphocytes B clonaux dans le sang périphérique, qui en cytométrie en flux sont CD19+, CD5+, CD23+, CD200+, avec une expression faible de CD20, une expression faible de CD22 et/ou CD79b, et une expression faible d'immunoglobuline de surface avec restriction de chaîne légère. Le diagnostic est généralement réalisable par immunophénotypage du sang périphérique, tandis qu'une biopsie ganglionnaire et/ou une biopsie de moelle osseuse peuvent être utiles lorsque l'immunophénotypage est non concluant.

Dans le bilan diagnostique du LLC/LLC, CD5, CD19, CD20, CD23 et les chaînes légères kappa/lambda de surface ou cytoplasmiques sont considérés comme des marqueurs essentiels, tandis que CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 et ROR1 servent d'antigènes supplémentaires utiles pour le diagnostic différentiel parmi les lymphomes/leucémies à petites cellules B. Au-delà de l'évaluation de del(11q), del(13q), del(17p) et de la trisomie 12, l'analyse mutationnelle de TP53 et l'évaluation de l'hypermutation somatique (SHM) de la région variable de la chaîne lourde des immunoglobulines (IGHV) sont essentielles pour une évaluation pronostique complète dans le LLC/LLC. Le statut mutationnel de l'IGHV et le statut de TP53 sont inclus dans l'indice pronostique international de la LLC (CLL-IPI), avec l'âge, le stade clinique et les taux de β2-microglobuline. L'évaluation de la complexité caryotypique et du statut mutationnel de BTK, PLCG2 et BCL2 restent des investigations supplémentaires souhaitables dans une approche de thérapie ciblée.

Ces dernières années, une meilleure compréhension de la pathogenèse du LLC/LLC a clarifié les conditions pré-néoplasiques (par exemple, la lymphocytose à cellules B monoclonales), permis l'identification de nouveaux marqueurs diagnostiques, pronostiques et prédictifs, affiné la stratification des patients et élargi l'arsenal thérapeutique avec de nouveaux agents ciblant les voies de signalisation intracellulaires clés. Parmi celles-ci, plusieurs études ont démontré une dérégulation de la voie WNT/β-caténine dans le LLC/LLC. Le médiateur final de cette voie est LEF-1 (lymphoid enhancer-binding factor 1), un facteur de transcription clé régulant la prolifération et la survie cellulaire et jouant un rôle fondamental dans la lymphopoïèse. LEF-1 est normalement exprimé dans un sous-ensemble de cellules T et dans les précurseurs de cellules B mais est inactivé dans les cellules B matures ; cependant, des études de profil d'expression génique ont montré une surexpression de LEF-1 dans le LLC/LLC par rapport aux cellules B normales. Cette expression est détectable par immunohistochimie dans des échantillons tissulaires, où sa présence a été confirmée. Néanmoins, bien que l'expression de LEF-1 ait démontré son utilité pour distinguer le LLC/LLC des autres lymphomes B indolents, son application diagnostique reste limitée. De plus, un sous-ensemble de patients atteints de LLC n'exprime pas LEF-1, et les caractéristiques de ces patients n'ont pas encore été étudiées.

L'objectif de cette étude, avec un recrutement prévu allant jusqu'à 350 patients avec un diagnostic confirmé de LLC/LLC et des données moléculaires disponibles au diagnostic, est de réévaluer l'expression immunohistochimique sur des échantillons de biopsie (le plus souvent des biopsies de moelle osseuse) pour :

1. confirmer la positivité réelle de l'expression de LEF-1, et
2. évaluer statistiquement les corrélations cliniques potentielles entre les sous-ensembles LEF-1-positifs et LEF-1-négatifs, dans le but d'identifier d'éventuelles implications diagnostiques, pronostiques ou thérapeutiques.

L'étude est observationnelle, multicentrique, nationale, rétrospective/cohorte prospective.