LEF1-EXPRESSIE IN PATIËNTEN MET B-CELL CHRONISCHE LYMFATISCHE LEUKEMIE: EEN MERKER VOOR DIAGNOSE EN OVERLEVINGSPROGNOSE (LLC/LEF1 2024)

Klein lymfocytair lymfoom/chronische lymfatische leukemie (SLL/CLL) is de meest voorkomende chronische leukemie bij volwassenen in westerse landen. SLL/CLL wordt volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) ingedeeld als een chronische lymfoproliferatieve aandoening binnen de categorie van mature B-celneoplasmata, en wordt gekenmerkt door de onophoudelijke ophoping van volwassen B-lymfocyten met een onderscheidend immunofenotype. De ziekte kan perifeer bloed, beenmerg, lymfeklieren en de milt aantasten. De mediane leeftijd bij diagnose is ongeveer 70 jaar, hoewel ongeveer 10% van de gevallen voorkomt bij jonge volwassenen, en mannen worden vaker getroffen dan vrouwen. In westerse landen bedraagt de incidentie 2-6 gevallen per 100.000 inwoners per jaar, en neemt toe met de leeftijd.¹ Het klinisch beloop van CLL is zeer heterogeen: de meeste patiënten hebben een traag beloop dat geen therapie vereist of een uitgestelde behandeling met langdurige overleving, terwijl anderen een agressieve ziekte hebben die vroege behandeling vereist en frequente recidieven kent.

SLL/CLL wordt over het algemeen gediagnosticeerd tijdens routinematig bloedonderzoek bij asymptomatische patiënten die absolute lymfocytose vertonen, vaak met Gumprecht-schaduwen zichtbaar op perifere bloeduitstrijkjes (die kwetsbare lymfocyten vertegenwoordigen die tijdens de preparatie van het uitstrijkje zijn beschadigd). De diagnose van SLL/CLL is gebaseerd op de aanwezigheid van ≥5.000/µl klonale B-lymfocyten in perifeer bloed, die bij flowcytometrie CD19+, CD5+, CD23+, CD200+ zijn, met zwakke CD20-expressie, zwakke CD22 en/of CD79b, en zwakke oppervlakte-immunoglobuline-expressie met lichtketenrestrictie. De diagnose is meestal mogelijk via immunofenotypering van perifeer bloed, terwijl lymfeklierbiopsie en/of beenmergbiopsie nuttig kunnen zijn wanneer immunofenotypering niet eenduidig is.

In de diagnostische werkopzet van SLL/CLL worden CD5, CD19, CD20, CD23, en oppervlakte- of cytoplasmatische kappa/lambda-lichtketens als essentiële markers beschouwd, terwijl CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 en ROR1 dienen als aanvullende antigenen die nuttig zijn voor differentiële diagnose onder kleine B-cel lymfomen/leukemieën. Naast het beoordelen van del(11q), del(13q), del(17p) en trisomie 12, zijn TP53-mutatieanalyse en evaluatie van somatische hypermutatie (SHM) van de immunoglobuline zware-keten variabele regio (IGHV) essentieel voor een uitgebreide prognostische beoordeling in SLL/CLL. IGHV-mutatiestatus en TP53-status zijn opgenomen in de CLL International Prognostic Index (CLL-IPI), samen met leeftijd, klinisch stadium en β2-microglobulineniveaus. Beoordeling van karyotypische complexiteit en de mutatiestatus van BTK, PLCG2 en BCL2 blijven gewenste aanvullende onderzoeken binnen een doelgerichte therapiebenadering.

In recente jaren heeft een verbeterd begrip van SLL/CLL pathogenese preneoplastische aandoeningen opgehelderd (bijv. monoklonale B-cel lymfocytose), identificatie van nieuwe diagnostische, prognostische en voorspellende markers mogelijk gemaakt, patiëntenstratificatie verfijnd, en het therapeutisch arsenaal uitgebreid met nieuwe middelen die zich richten op belangrijke intracellulaire signaalwegen. Onder deze hebben verschillende studies dysregulatie van de WNT/β-catenine route in SLL/CLL aangetoond. De uiteindelijke bemiddelaar van deze route is LEF-1 (lymfoïde enhancer-bindende factor 1), een belangrijke transcriptiefactor die celproliferatie en overleving reguleert en een fundamentele rol speelt in lymfopoëse. LEF-1 wordt normaal gesproken tot expressie gebracht in een subset van T-cellen en in B-celvoorlopers, maar wordt onderdrukt in volwassen B-cellen; echter, genexpressieprofielstudies hebben overexpressie van LEF-1 in SLL/CLL aangetoond in vergelijking met normale B-cellen. Deze expressie is detecteerbaar door immunohistochemie in weefselmonsters, waar de aanwezigheid ervan is bevestigd. Desondanks, hoewel LEF-1-expressie nuttig is gebleken bij het onderscheiden van SLL/CLL van andere trage B-cel lymfomen, blijft de diagnostische toepassing ervan beperkt. Bovendien brengt een subset van CLL-patiënten LEF-1 niet tot expressie, en de kenmerken van deze patiënten zijn nog niet onderzocht.

Het doel van deze studie, met een verwachte inclusie van maximaal 350 patiënten met een bevestigde diagnose van SLL/CLL en beschikbare moleculaire gegevens bij diagnose, is om immunohistochemische expressie op biopsiemonsters (meestal beenmergbiopsies) opnieuw te evalueren om:

1. de werkelijke LEF-1-expressiepositiviteit te bevestigen, en
2. statistisch mogelijke klinische correlaties tussen LEF-1-positieve en LEF-1-negatieve subsets te beoordelen, in een poging om mogelijke diagnostische, prognostische of therapeutische implicaties te identificeren.

De studie is observationeel, multicenter, nationaal, retrospectief/prospectief cohort.