ESPRESSIONE DI LEF1 NEI PAZIENTI CON LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA A CELLULE B: UN MARCATORE PER LA DIAGNOSI E LA PREVISIONE DELLA SOPRAVVIVENZA (LLC/LEF1 2024)

Il linfoma linfocitico piccolo/leucemia linfatica cronica (SLL/CLL) è la leucemia cronica più comune negli adulti nei paesi occidentali. SLL/CLL è classificato come un disturbo linfoproliferativo cronico nella categoria delle neoplasie a cellule B mature secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), ed è caratterizzato dall'accumulo incessante di linfociti B maturi che mostrano un immunofenotipo distintivo. La malattia può coinvolgere il sangue periferico, il midollo osseo, i linfonodi e la milza. L'età media alla diagnosi è di circa 70 anni, sebbene circa il 10% dei casi si verifichi in giovani adulti, e i maschi sono colpiti più frequentemente delle femmine. Nei paesi occidentali, l'incidenza è di 2-6 casi per 100.000 abitanti all'anno, aumentando con l'età.¹ Il decorso clinico della CLL è altamente eterogeneo: la maggior parte dei pazienti ha un decorso indolente che non richiede terapia o un trattamento ritardato con sopravvivenza prolungata, mentre altri presentano una malattia aggressiva che richiede un trattamento precoce e sperimenta frequenti recidive.

SLL/CLL è generalmente diagnosticato durante esami del sangue di routine in pazienti asintomatici che mostrano linfocitosi assoluta, spesso con ombre di Gumprecht visibili sugli strisci di sangue periferico (che rappresentano linfociti fragili danneggiati durante la preparazione del vetrino). La diagnosi di SLL/CLL si basa sulla presenza di ≥5.000/µl linfociti B clonali nel sangue periferico, che alla citometria a flusso sono CD19+, CD5+, CD23+, CD200+, con espressione debole di CD20, debole CD22 e/o CD79b, ed espressione debole dell'immunoglobulina di superficie con restrizione della catena leggera. La diagnosi è solitamente ottenibile attraverso l'immunofenotipizzazione del sangue periferico, mentre la biopsia linfonodale e/o la biopsia del midollo osseo possono essere utili quando l'immunofenotipizzazione non è conclusiva.

Nel percorso diagnostico di SLL/CLL, CD5, CD19, CD20, CD23 e le catene leggere kappa/lambda di superficie o citoplasmatiche sono considerati marcatori essenziali, mentre CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 e ROR1 servono come antigeni aggiuntivi utili per la diagnosi differenziale tra linfomi/leucemie a piccole cellule B. Oltre a valutare del(11q), del(13q), del(17p) e trisomia 12, l'analisi mutazionale di TP53 e la valutazione dell'iper-mutazione somatica (SHM) della regione variabile della catena pesante delle immunoglobuline (IGHV) sono essenziali per una valutazione prognostica completa in SLL/CLL. Lo stato mutazionale di IGHV e lo stato di TP53 sono inclusi nell'Indice Prognostico Internazionale per la CLL (CLL-IPI), insieme all'età, allo stadio clinico e ai livelli di β2-microglobulina. La valutazione della complessità cariotipica e dello stato mutazionale di BTK, PLCG2 e BCL2 rimangono indagini aggiuntive desiderabili nell'approccio di terapia mirata.

Negli ultimi anni, una migliore comprensione della patogenesi di SLL/CLL ha chiarito le condizioni pre-neoplastiche (ad esempio, linfocitosi monoclonale a cellule B), permesso l'identificazione di nuovi marcatori diagnostici, prognostici e predittivi, raffinato la stratificazione dei pazienti e ampliato l'armamentario terapeutico con nuovi agenti che mirano a vie di segnalazione intracellulari chiave. Tra questi, diversi studi hanno dimostrato una disregolazione della via WNT/β-catenina in SLL/CLL. Il mediatore finale di questa via è LEF-1 (fattore di legame dell'enhancer linfoide 1), un fattore di trascrizione chiave che regola la proliferazione e la sopravvivenza cellulare e svolge un ruolo fondamentale nella linfopoiesi. LEF-1 è normalmente espresso in un sottogruppo di cellule T e nei precursori delle cellule B ma è silenziato nelle cellule B mature; tuttavia, studi di profilo di espressione genica hanno mostrato una sovra-espressione di LEF-1 in SLL/CLL rispetto alle cellule B normali. Questa espressione è rilevabile mediante immunoistochimica in campioni tissutali, dove la sua presenza è stata confermata. Ciononostante, sebbene l'espressione di LEF-1 abbia dimostrato utilità nel distinguere SLL/CLL da altri linfomi a cellule B indolenti, la sua applicazione diagnostica rimane limitata. Inoltre, un sottogruppo di pazienti con CLL non esprime LEF-1, e le caratteristiche di questi pazienti non sono ancora state investigate.

L'obiettivo di questo studio, con un arruolamento previsto fino a 350 pazienti con diagnosi confermata di SLL/CLL e dati molecolari disponibili alla diagnosi, è rivalutare l'espressione immunoistochimica su campioni bioptici (più comunemente biopsie del midollo osseo) per:

1. confermare l'effettiva positività dell'espressione di LEF-1, e
2. valutare statisticamente potenziali correlazioni cliniche tra i sottogruppi LEF-1-positivo e LEF-1-negativo, nel tentativo di identificare possibili implicazioni diagnostiche, prognostiche o terapeutiche.

Lo studio è osservazionale, multicentrico, nazionale, retrospettivo/coorte prospettica.