EXPRESSÃO DE LEF1 EM DOENTES COM LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B: UM MARCADOR PARA DIAGNÓSTICO E PREVISÃO DE SOBREVIVÊNCIA (LLC/LEF1 2024)

O linfoma linfocítico pequeno/leucemia linfocítica crónica (LLP/LLC) é a leucemia crónica mais comum em adultos nos países ocidentais. O LLP/LLC é classificado como uma doença linfoproliferativa crónica na categoria de neoplasias de células B maduras de acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS), e caracteriza-se pela acumulação incessante de linfócitos B maduros que exibem um imunofenótipo distinto. A doença pode envolver o sangue periférico, a medula óssea, os gânglios linfáticos e o baço. A idade mediana ao diagnóstico é de aproximadamente 70 anos, embora cerca de 10% dos casos ocorram em adultos jovens, e os homens sejam afetados com mais frequência do que as mulheres. Nos países ocidentais, a incidência é de 2-6 casos por 100.000 habitantes por ano, aumentando com a idade.¹ O curso clínico da LLC é altamente heterogéneo: a maioria dos doentes tem um curso indolente que não requer terapia ou tratamento tardio com sobrevivência prolongada, enquanto outros apresentam uma doença agressiva que requer tratamento precoce e experienciam recidivas frequentes.

O LLP/LLC é geralmente diagnosticado durante análises sanguíneas de rotina em doentes assintomáticos que exibem linfocitose absoluta, frequentemente com sombras de Gumprecht visíveis em esfregaços de sangue periférico (representando linfócitos frágeis destruídos durante a preparação da lâmina). O diagnóstico de LLP/LLC baseia-se na presença de ≥5.000/µl linfócitos B clonais no sangue periférico, que na citometria de fluxo são CD19+, CD5+, CD23+, CD200+, com expressão fraca de CD20, expressão fraca de CD22 e/ou CD79b, e expressão fraca de imunoglobulina de superfície com restrição de cadeia leve. O diagnóstico é geralmente alcançável através da imunofenotipagem do sangue periférico, enquanto a biópsia de gânglio linfático e/ou a biópsia da medula óssea podem ser úteis quando a imunofenotipagem não é conclusiva.

No estudo diagnóstico do LLP/LLC, CD5, CD19, CD20, CD23 e cadeias leves kappa/lambda de superfície ou citoplasmáticas são considerados marcadores essenciais, enquanto CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 e ROR1 servem como antigénios adicionais úteis para o diagnóstico diferencial entre linfomas/leucemias de pequenas células B. Para além da avaliação de del(11q), del(13q), del(17p) e trissomia 12, a análise mutacional de TP53 e a avaliação da hipermutação somática (HMS) da região variável da cadeia pesada da imunoglobulina (IGHV) são essenciais para uma avaliação prognóstica abrangente no LLP/LLC. O estado mutacional de IGHV e o estado de TP53 estão incluídos no Índice Prognóstico Internacional da LLC (CLL-IPI), juntamente com a idade, o estádio clínico e os níveis de β2-microglobulina. A avaliação da complexidade cariotípica e do estado mutacional de BTK, PLCG2 e BCL2 permanecem investigações adicionais desejáveis dentro de uma abordagem de terapia dirigida.

Nos últimos anos, uma melhor compreensão da patogénese do LLP/LLC esclareceu condições pré-neoplásicas (por exemplo, linfocitose monoclonal de células B), permitiu a identificação de novos marcadores diagnósticos, prognósticos e preditivos, refinou a estratificação dos doentes e expandiu o arsenal terapêutico com novos agentes que visam vias de sinalização intracelular chave. Entre estes, vários estudos demonstraram a desregulação da via WNT/β-catenina no LLP/LLC. O mediador final desta via é o LEF-1 (fator de ligação potenciador linfóide 1), um fator de transcrição chave que regula a proliferação e sobrevivência celular e desempenha um papel fundamental na linfopoiese. O LEF-1 é normalmente expresso num subconjunto de células T e em precursores de células B, mas é silenciado em células B maduras; no entanto, estudos de perfil de expressão génica mostraram uma sobreexpressão de LEF-1 no LLP/LLC em comparação com células B normais. Esta expressão é detetável por imuno-histoquímica em amostras de tecido, onde a sua presença foi confirmada. No entanto, embora a expressão de LEF-1 tenha demonstrado utilidade na distinção do LLP/LLC de outros linfomas de células B indolentes, a sua aplicação diagnóstica permanece limitada. Além disso, um subconjunto de doentes com LLC não expressa LEF-1, e as características destes doentes ainda não foram investigadas.

O objetivo deste estudo, com um recrutamento previsto de até 350 doentes com um diagnóstico confirmado de LLP/LLC e dados moleculares disponíveis ao diagnóstico, é reavaliar a expressão imuno-histoquímica em espécimes de biópsia (mais comumente biópsias da medula óssea) para:

1. confirmar a positividade real da expressão de LEF-1, e
2. avaliar estatisticamente potenciais correlações clínicas entre os subconjuntos LEF-1-positivo e LEF-1-negativo, num esforço para identificar possíveis implicações diagnósticas, prognósticas ou terapêuticas.

O estudo é observacional, multicêntrico, nacional, de coorte retrospetiva/prospetiva.