EXPRESIÓN DE LEF1 EN PACIENTES CON LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA DE CÉLULAS B: UN MARCADOR PARA EL DIAGNÓSTICO Y LA PREDICCIÓN DE SUPERVIVENCIA (LLC/LEF1 2024)

El linfoma linfocítico pequeño/la leucemia linfocítica crónica (LLP/LLC) es la leucemia crónica más común en adultos en los países occidentales. LLP/LLC se clasifica como un trastorno linfoproliferativo crónico dentro de la categoría de neoplasias de células B maduras según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), y se caracteriza por la acumulación implacable de linfocitos B maduros que muestran un inmunofenotipo distintivo. La enfermedad puede afectar la sangre periférica, la médula ósea, los ganglios linfáticos y el bazo. La mediana de edad al diagnóstico es de aproximadamente 70 años, aunque alrededor del 10% de los casos ocurren en adultos jóvenes, y los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres. En los países occidentales, la incidencia es de 2 a 6 casos por cada 100.000 habitantes por año, aumentando con la edad.¹ El curso clínico de la LLC es muy heterogéneo: la mayoría de los pacientes tienen un curso indolente que no requiere terapia o un tratamiento retrasado con supervivencia prolongada, mientras que otros presentan una enfermedad agresiva que requiere tratamiento temprano y experimenta recaídas frecuentes.

LLP/LLC generalmente se diagnostica durante análisis de sangre de rutina en pacientes asintomáticos que presentan linfocitosis absoluta, a menudo con sombras de Gumprecht visibles en frotis de sangre periférica (que representan linfocitos frágiles dañados durante la preparación de la lámina). El diagnóstico de LLP/LLC se basa en la presencia de ≥5.000/µl linfocitos B clonales en sangre periférica, que en citometría de flujo son CD19+, CD5+, CD23+, CD200+, con expresión débil de CD20, CD22 y/o CD79b débiles, y expresión débil de inmunoglobulina de superficie con restricción de cadena ligera. El diagnóstico generalmente se puede lograr mediante inmunofenotipado de sangre periférica, mientras que la biopsia de ganglio linfático y/o la biopsia de médula ósea pueden ser útiles cuando el inmunofenotipado no es concluyente.

En el estudio diagnóstico de LLP/LLC, CD5, CD19, CD20, CD23 y las cadenas ligeras kappa/lambda de superficie o citoplasmáticas se consideran marcadores esenciales, mientras que CD10, CD43, CD79b, CD81, CD200 y ROR1 sirven como antígenos adicionales útiles para el diagnóstico diferencial entre linfomas/leucemias de células B pequeñas. Más allá de evaluar del(11q), del(13q), del(17p) y trisomía 12, el análisis mutacional de TP53 y la evaluación de la hipermutación somática (HMS) de la región variable de la cadena pesada de inmunoglobulina (IGHV) son esenciales para una evaluación pronóstica integral en LLP/LLC. El estado mutacional de IGHV y el estado de TP53 se incluyen en el Índice Pronóstico Internacional de la LLC (CLL-IPI), junto con la edad, el estadio clínico y los niveles de β2-microglobulina. La evaluación de la complejidad cariotípica y el estado mutacional de BTK, PLCG2 y BCL2 siguen siendo investigaciones adicionales deseables dentro de un enfoque de terapia dirigida.

En los últimos años, una mejor comprensión de la patogénesis de LLP/LLC ha aclarado condiciones preneoplásicas (por ejemplo, linfocitosis monoclonal de células B), permitido la identificación de nuevos marcadores diagnósticos, pronósticos y predictivos, refinado la estratificación de pacientes y expandido el arsenal terapéutico con nuevos agentes dirigidos a vías de señalización intracelular clave. Entre estos, varios estudios han demostrado la desregulación de la vía WNT/β-catenina en LLP/LLC. El mediador final de esta vía es LEF-1 (factor de unión potenciador linfoide 1), un factor de transcripción clave que regula la proliferación y supervivencia celular y juega un papel fundamental en la linfopoyesis. LEF-1 normalmente se expresa en un subconjunto de células T y en precursores de células B, pero se silencia en células B maduras; sin embargo, estudios de perfil de expresión génica han mostrado sobreexpresión de LEF-1 en LLP/LLC en comparación con células B normales. Esta expresión es detectable por inmunohistoquímica en muestras de tejido, donde se ha confirmado su presencia. No obstante, aunque la expresión de LEF-1 ha demostrado utilidad para distinguir LLP/LLC de otros linfomas de células B indolentes, su aplicación diagnóstica sigue siendo limitada. Además, un subconjunto de pacientes con LLC no expresa LEF-1, y las características de estos pacientes aún no se han investigado.

El objetivo de este estudio, con una inscripción anticipada de hasta 350 pacientes con diagnóstico confirmado de LLP/LLC y datos moleculares disponibles al diagnóstico, es reevaluar la expresión inmunohistoquímica en muestras de biopsia (más comúnmente biopsias de médula ósea) para: 1) confirmar la positividad real de la expresión de LEF-1, y 2) evaluar estadísticamente posibles correlaciones clínicas entre los subconjuntos LEF-1 positivos y LEF-1 negativos, en un esfuerzo por identificar posibles implicaciones diagnósticas, pronósticas o terapéuticas.

El estudio es observacional, multicéntrico, nacional, de cohorte retrospectivo/prospectivo.