関節リウマチにおけるGC012Fのオープンラベル研究。

対象基準：

• 1）インフォームド・コンセント文書に署名可能であり、かつ研究手順に従う意思と能力を有すること。
• 2）インフォームド・コンセント文書に署名する時点で、年齢が18歳以上（または研究実施地域における法的同意年齢）かつ75歳以下であること。
• 3）妊娠可能な女性（子宮摘出術を受けた女性、または少なくとも2年間閉経後の女性は妊娠可能とみなさない）は、以下を満たすこと：
• a）スクリーニング中に、研究者により確認された血清または尿中β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-hCG）妊娠検査の陰性結果を有すること。研究薬は胎児に潜在的なリスクまたは未知の影響をもたらす可能性があるため。
• b）研究期間中およびGC012F投与後少なくとも2年間、またはフローサイトメトリーを用いた連続2回の評価でCAR-T細胞が検出不能になるまで（いずれか遅い方）の間、授乳を避けることに同意すること。
• 4）妊娠可能な女性パートナーを持つ男性被験者および妊娠可能な女性被験者は、スクリーニング開始時からGC012F投与後少なくとも2年間、またはフローサイトメトリーを用いた連続2回の評価でCAR-T細胞が検出不能になるまで（いずれか遅い方）の間、効果的な避妊方法（経口避妊薬、子宮内避妊器具、コンドームなど）を使用することに同意すること。男性被験者は、GC012F投与後少なくとも2年間、妊娠中の女性または妊娠可能な女性との性的活動中にコンドームを使用することに同意すること。精管切除術を成功裏に受けている場合でも同様。
• 5）アフェレーシスに必要な静脈アクセスを確立可能であり、アフェレーシスに対する禁忌がないこと。
• 6）スクリーニング中の臨床検査結果は、以下を満たすこと（対象疾患に特異的な基準を除く）：

臓器および骨髄機能：

• 好中球絶対数 ≥ 1.0 × 10⁹/L（検査7日前に成長因子の支持なし）。
• リンパ球絶対数 ≥ 0.5 × 10⁹/L。
• ヘモグロビン ≥ 80 g/L（検査7日前に赤血球輸血なし）。
• 血小板数 ≥ 50 × 10⁹/L（検査7日前に輸血なし）。
• 血清免疫グロブリンG（IgG） ≥ 500 mg/dL。
• 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT） ≤ 1.5 × ULN、プロトロンビン時間（PT） ≤ 1.5 × ULN。
• 適切な腎機能、肝機能、肺機能、心機能を有すること：
• i. 血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）および/またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST） ≤ 3 × ULN。
• ii. 総ビリルビン（TBIL） < 2 × ULN（ギルバート症候群の被験者は直接ビリルビン[DBIL] ≤ 1.5 × ULN）。
• iii. クレアチニン ≤ 2 mg/dLまたはクレアチニンクリアランス（Cockcroft-Gault式で推定） ≥ 60 mL/min。
• iv. 左心室駆出率（LVEF） ≥ 45%（心エコー[ECHO]またはマルチゲート法[MUGA]スキャンで測定、アフェレーシス前8週間以内）。ECHOによる心嚢液貯留の臨床的に有意な所見なし（RAによる症例を除く）。臨床的に有意な異常心電図所見なし。
• v. 室内気での酸素飽和度 > 92%。
• 7）2010年ACR-EULAR分類基準を満たすRAであること。
• 8）EULAR 2021定義のD2T-RAを満たすこと。
• i. EULARガイドラインに従って治療され、少なくとも2種類の作用機序の異なるbDMARDs/tsDMARDsに反応しなかったcsDMARDs治療失敗後（禁忌でない限り）。
• ii. 活動性/進行性疾患を示唆する徴候（以下1つ以上）：
• a. 中等度以上の疾患活動性（関節カウントを含む検証済み複合スケールで判定、例：DAS28-ESR > 3.2またはCDAI > 10）。
• b. 疾患活動性を示す臨床所見（急性期反応物質および画像所見を含む）および/または症状（関節関連またはその他）。
• c. グルココルチコイドの減量または中止が不可能（<7.5 mg/日プレドニゾン相当）。
• d. 急速な画像進行（活動性疾患の徴候の有無にかかわらず）。
• e. 上記基準では疾患コントロールが適切と思われるが、RA症状により生活の質が低下している。
• iii. リウマチ専門医および/または患者が、症状および/または所見の管理に問題があると判断すること。
• 9）少なくとも1つのcsDMARDおよび少なくとも2つのtsDMARDs/bDMARDsの治療失敗（少なくとも3ヶ月の治療後も不十分な反応と定義）。
• 10）6つ以上の腫脹関節（66関節カウントに基づく）および6つ以上の圧痛関節（68関節カウントに基づく）を有すること。
• 11）DAS28-ESRまたはDAS28-CRP > 3.2。
• 12）RFおよびACPAの両方が陽性であること。

除外基準：

• 1）ICF署名の4週間以内に他の研究薬を受けた、またはICF署名日が最近の臨床研究参加中に投与された研究薬の最終投与後の5半減期内にあること（いずれか長い方）。
• 2）スクリーニングの4週間以内に入院または静脈内抗菌薬療法を必要とする制御不能および/または感染症（真菌、細菌、ウイルス、その他感染症）。単純な尿路感染症（UTI）および非複雑性細菌性咽頭炎で現在の治療に反応する被験者は参加可能。
• 3）スクリーニング前または中に活動性結核または不十分な治療の潜在性結核。
• 4）重度の過敏症またはアレルギーの既往。
• 5）本研究で使用される薬剤（GC012Fおよびその賦形剤[ジメチルスルホキシドを含む]、フルダラビンおよびシクロホスファミド[リンパ球除去療法を受ける予定の被験者のみ該当]、トシリズマブ、または研究薬のいずれかの成分）に対する重度の即時型アレルギー反応の既往、またはこれらの薬剤に対する禁忌、生命を脅かすアレルギー、過敏症、不耐性の存在。
• 6）治療を必要とする炎症性腸疾患、または過去5年以内の臨床的に有意な胃腸疾患を有すること。
• 7）原発性免疫不全。
• 8）心不全または臨床的に有意な心疾患：
• a）登録6ヶ月以内のニューヨーク心臓協会（NYHA）機能分類IIIまたはIVのうっ血性心不全。
• b）登録6ヶ月以内の急性冠症候群/心筋梗塞、不安定狭心症、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）、または冠動脈バイパス術（CABG）、またはその他の臨床的に有意な心疾患（制御不能なうっ血性心不全を含む）、または計画された血行再建術（対象基準を満たす安定した心疾患の被験者は参加可能）。
• c）臨床的に有意な不整脈（心室頻拍など。心房細動/粗動で心室レートが十分に制御されている患者[安静時平均心拍数<100 bpm]は研究者の判断で適格）、Fredericia式補正QTc間隔 > 450 ms（男性）または > 470 ms（女性）、完全左脚ブロック、高度房室（AV）ブロック、またはスクリーニング時の血管迷走神経反応または脱水によるものではない原因不明の失神。
• d）非虚血性拡張型心筋症、肥大型心筋症、心臓アミロイドーシス、またはサルコイドーシス、臨床的に有意な大動脈弁狭窄症、または重度の大動脈/僧帽弁閉鎖不全。
• e）重度の非虚血性心筋症の既往。
• f）制御不能な高血圧。
• 9）重度の呼吸器疾患の既往または活動性の重度の呼吸器疾患：中等度以上の喘息または慢性閉塞性肺疾患（COPD）、間質性肺疾患、肺線維症を含む。
• 10）肝硬変の存在または既往。
• 11）活動性悪性腫瘍の存在、またはスクリーニング前5年以内の悪性腫瘍の既往。例外：治癒的治療を受けた早期腫瘍（上皮内癌または深さ<1 mmでリンパ節浸潤のないステージ1腫瘍、非潰瘍性原発性黒色腫）、基底細胞癌、皮膚扁平上皮癌、子宮頸部上皮内癌、または治癒的可能性のある治療を受けた乳房の乳管内癌。
• 12）スクリーニング前6ヶ月以内の臨床的に有意な出血症状または明確な出血傾向：胃腸出血、出血性胃潰瘍、遺伝性または後天性の出血および血栓傾向（例：血友病、凝固障害、脾腫）、または抗凝固療法または併用抗血小板薬の使用。注：以下の基準のいずれかを満たす凝固異常の被験者は除外：国際標準化比（INR） > 1.5、プロトロンビン時間（PT） > 14秒、部分トロンボプラスチン時間（PTT） > 45秒。
• 13）スクリーニング前6ヶ月以内の臨床的に有意な動脈または静脈血栓塞栓症：脳血管障害（脳出血、脳梗塞など）、深部静脈血栓症、および/または肺塞栓症。
• 14）血液疾患：骨髄異形成症候群（MDS）診断に一致する血球減少の既往。鎌状赤血球症またはその他のヘモグロビン異常の既往。
• 15）重度の基礎疾患：
• a）臨床的証拠を伴う認知症または精神状態の変化。
• b）その他の中枢神経系疾患または神経変性疾患の既往：てんかん、発作、麻痺、失語症、脳卒中、重度の脳損傷、認知症、パーキンソン病、または精神疾患。
• c）患者に容認できないリスクをもたらす可能性のある精神疾患または心理社会的状態。
• 16）以下の陽性検査結果のいずれか：
• a）ヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体陽性。
• b）B型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性。またはB型肝炎コア抗体（HBcAb）陽性でB型肝炎ウイルス（HBV）DNAが検出限界以上。
• c）C型肝炎ウイルス（HCV）抗体陽性でHCV RNAが検出限界以上。
• d）梅毒トレポネーマ抗体陽性。本研究に含まれる免疫抑制は容認できないリスクをもたらす可能性がある。活動性HIV、B型肝炎（HBsAg陽性）、またはC型肝炎ウイルス（HCV抗体陽性）の被験者は除外。B型肝炎またはC型肝炎感染歴のある被験者は、定量PCRおよび/または核酸検査でウイルス量が検出限界未満であれば参加可能。B型肝炎ワクチン接種後のB型肝炎表面抗体は、既往感染の証拠とはみなさない。
• 17）ICF署名前12ヶ月以内の脾臓摘出術。
• 18）過去のCD19および/またはBCMA標的療法または抗原標的CAR-T細胞療法の受療。
• 19）ICF署名前8週間以内の大手術、または研究中に計画された手術（局所麻酔手術の予定被験者は、投与後2週間以内に手術が行われない場合に限り可能）。
• 20）固形臓器移植の既往。
• 21）過去の骨髄/自家造血幹細胞移植または全リンパ照射。
• 22）妊娠中または授乳中の女性（授乳中止に同意しない場合）、研究中または研究治療後2年以内に出産を計画している男性または女性被験者。
• 23）スクリーニング前に、研究者の判断で被験者の安全性を損ない、研究結果の解釈を妨げ、または被験者の参加またはプロトコル遵守を妨げる可能性のある状態。
• 24）RA以外の炎症性関節疾患の既往または現在の診断（以下を含むがこれに限らない：痛風、全身性エリテマトーデス、乾癬性関節炎、軸性脊椎関節炎[強直性脊椎炎および非X線的軸性脊椎関節炎を含む]、反応性関節炎、オーバーラップ結合組織疾患、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、線維筋痛症[現在活動性症状を有する]、または17歳以前に発症した関節炎）。二次性シェーグレン症候群の既往は許可。
• 25）フェルティ症候群の診断。
• 26）アフェレーシス前1週間以内のプレドニゾン > 10 mg/日または相当量。
• 27）アフェレーシス前4週間以内のレフルノミド使用（注：対応する添付文書に従いレフルノミドのウォッシュアウト手順を開始することが推奨）。
• 28）アフェレーシス前1週間以内の他の従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（csDMARDs）の使用。
• 29）アフェレーシス前2週間以内の標的合成疾患修飾性抗リウマチ薬（tsDMARDs）の使用。
• 30）アフェレーシス前6ヶ月以内のCD20標的療法の受療。
• 31）アフェレーシス前6週間以内の他の生物学的疾患修飾性抗リウマチ薬（bDMARDs）の使用。
• 32）アフェレーシス前1週間以内のオピオイド薬剤の使用。
• 33）アフェレーシス前4週間以内の生ワクチンの接種。