En åpen studie av GC012F ved revmatoid artritt.

Inklusionskriterier:

• 1) I stand til å signere informert samtykkeformular og villig og i stand til å følge studiens prosedyrer;
• 2) Alder ≥ 18 år (eller lokal lovlig samtykkealder i regionen hvor studien gjennomføres) og ≤ 75 år ved tidspunktet for signering av informert samtykkeformular;
• 3) Kvinner med barnepotensial (WOCBP) (kvinner som har gjennomgått hysterektomi eller har vært postmenopausale i minst 2 år regnes ikke som barnepotensielle) må:
• a) Ha et negativt serum- eller urin-beta-human chorionic gonadotropin (β-hCG) svangerskapstestresultat bekreftet av forskeren under screening, da studiemedikamentet kan innebære potensielle risikoer eller ukjente effekter for fosteret;
• b) Samtykke i å unngå amming under studien og i minst 2 år etter GC012F-infusjon, eller til CAR-T-celler blir umålbare ved to påfølgende vurderinger ved hjelp av flowcytometri (det som inntreffer sist);
• 4) Mannlige deltakere med kvinnelige partnere med barnepotensial og kvinnelige deltakere med barnepotensial må samtykke i å bruke effektive prevensjonsmetoder (som p-piller, spiral eller kondomer) fra starten av screening og i minst 2 år etter GC012F-infusjon, eller til CAR-T-celler blir umålbare ved to påfølgende vurderinger ved hjelp av flowcytometri (det som inntreffer sist); Mannlige deltakere må samtykke i å bruke kondomer under seksuell aktivitet med gravide kvinner eller kvinner med barnepotensial i minst 2 år etter GC012F-infusjon, selv om de har gjennomgått vellykket vasektomi;
• 5) I stand til å etablere venetilgang nødvendig for aférese, uten kontraindikasjoner mot aférese.
• 6) Laboratorietestresultater under screening må oppfylle følgende kriterier (unntatt kriterier spesifikke for den studerte sykdommen):

Organ- og beinmargsfunksjon:

• Absolutt nøytrofilantall ≥ 1,0 × 10⁹/L (ingen vekstfaktorstøtte innen 7 dager før laboratorietester);
• Absolutt lymfocyttantall ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• Hemoglobin ≥ 80 g/L (ingen forhåndstransfusjon av røde blodceller innen 7 dager før laboratorietester);
• Blodplateantall ≥ 50 × 10⁹/L (ingen forhåndstransfusjon innen 7 dager før laboratorietester);
• Serum immunoglobulin G (IgG) ≥ 500 mg/dL;
• Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN, protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
• Tilstrekkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunksjon, definert som:
• i. Serum alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
• ii. Totalt bilirubin (TBIL) < 2 × ULN (for deltakere med Gilberts syndrom, direkte bilirubin [DBIL] ≤ 1,5 × ULN);
• iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininklaring (estimert ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 60 mL/min;
• iv. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45% oppnådd med ekkokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA)-skanninger (utført innen ≤ 8 uker før aférese), ingen klinisk signifikant bevis på perikardial effusjon ved ECHO (unntatt tilfeller forårsaket av RA), og ingen klinisk signifikant abnormal elektrokardiogramfunn;
• v. Baseline oksygenmetning > 92% i romluft;
• 7) Oppfyller 2010 ACR-EULAR klassifiseringskriterier for RA;
• 8) Oppfyller EULAR 2021 definisjon av D2T-RA
• i. De som har blitt behandlet i henhold til EULAR-retningslinjer og ikke har svart på csDMARDs etter svikt av minst 2 bDMARDs/tsDMARDs med forskjellige virkningsmekanismer (med mindre kontraindisert);
• ii. Tegn som antyder aktiv/progressiv sykdom, definert som ≥1 av:
• a. Moderat eller høyere sykdomsaktivitet (bestemt ved hjelp av en validert sammensatt skala inkludert leddtellinger, som DAS28-ESR > 3,2 eller CDAI > 10);
• b. Kliniske manifestasjoner (inkludert akutfasereaktanter og radiografiske funn) og/eller symptomer (leddrelaterte eller andre) som indikerer sykdomsaktivitet;
• c. Manglende evne til å trappe ned eller avslutte glukokortikoider (<7,5 mg/dag prednison eller ekvivalent);
• d. Rask radiografisk progresjon (med eller uten tegn på aktiv sykdom);
• e. Sykdomskontroll ser tilstrekkelig ut etter ovenstående kriterier, men RA-symptomer resulterer fortsatt i redusert livskvalitet;
• iii. Revmatolog og/eller pasient anser håndtering av symptomer og/eller manifestasjoner som problematisk;
• 9) Svikt av minst 1 csDMARD og minst 2 tsDMARDs/bDMARDs (definert som utilstrekkelig respons etter minst 3 måneders behandling);
• 10) Forekomst av ≥ 6 hovne ledd (basert på 66-leddtelling) og ≥ 6 ømme ledd (basert på 68-leddtelling);
• 11) En DAS28-ESR eller DAS28-CRP > 3,2;
• 12) Positiv for både RF og ACPA.

Eksklusjonskriterier:

• 1) Mottak av ethvert annet forskningsmedikament innen 4 uker før signering av ICF, eller ICF-signeringsdatoen faller innen 5 halveringstider etter siste dose av forskningsmedikamentet under deltakernes nylige deltakelse i en klinisk studie (det som er lengst);
• 2) Ukontrollert og/eller infeksjon som krever innleggelse eller intravenøs antimikrobiell terapi (sopp, bakterie, virus eller andre infeksjoner) innen 4 uker før screening. Deltakere med enkel urinveisinfeksjon (UTI) og ukomplisert bakteriell faryngitt som responderer på nåværende terapi kan inkluderes;
• 3) Aktiv tuberkulose eller utilstrekkelig behandlet latent tuberkulose før eller under screening;
• 4) Historie med alvorlig overfølsomhet eller allergi;
• 5) Historie med alvorlig umiddelbar allergisk reaksjon til ethvert medikament brukt i denne studien, inkludert GC012F og dets eksipienser (inkludert dimetylsulfoksid), fludarabin og syklofosfamid (gjelder kun for deltakere som planlegger å motta lymfodepletering), tocilizumab, eller enhver komponent av studiemedikamentet, eller forekomst av enhver kontraindikasjon, livstruende allergi, overfølsomhet eller intoleranse for disse midlene;
• 6) De som har inflammatorisk tarmsykdom som krever behandling eller enhver klinisk signifikant gastrointestinal sykdom innen de siste 5 årene;
• 7) Primær immundefekt;
• 8) Hjerteinsuffisiens eller klinisk signifikant hjertesykdom, inkludert:
• a) New York Heart Association (NYHA) funksjonsklasse III eller IV kongestiv hjertesvikt innen 6 måneder før inkludering;
• b) Akutt koronarsyndrom/hjertinfarkt, ustabil angina, perkutan koronarintervensjon (PCI), eller koronar bypass grafting (CABG) innen ≤ 6 måneder før inkludering, eller enhver annen klinisk signifikant hjertesykdom (inkludert ukontrollert kongestiv hjertesvikt), eller planlagt revaskulariseringsintervensjon (deltakere med stabil hjertesykdom som oppfyller inklusjonskriteriene kan inkluderes);
• c) Klinisk signifikante arytmier (som ventrikkeltakykardi, pasienter med atrieflimmer/-fladder med godt kontrollert ventrikkelfrekvens [gjennomsnittlig hjertefrekvens i hvile < 100 slag/minutt] kan være kvalifisert etter forskerens skjønn), QTc-intervall korrigert med Fredericia-formelen > 450 ms hos menn eller > 470 ms hos kvinner, komplett venstre grenblokk, høygradig atrioventrikulær (AV) blokk, eller uforklart synkope ved screening ikke tilskrevet vasovagal respons eller dehydrering;
• d) Ikke-iskemisk dilatert kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, kardial amyloidose, eller sarkoidose, klinisk signifikant aortaklaffestenose, eller alvorlig aortal-/mitralklaffekompetens;
• e) Historie med alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati;
• f) Ukontrollert hypertensjon.
• 9) Historie med alvorlig luftveissykdom eller aktiv alvorlig luftveissykdom, inkludert moderat eller mer alvorlig astma eller kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS), interstitiell lungesykdom, eller lungefibrose;
• 10) Forekomst av eller historie med leversirrhose;
• 11) Forekomst av enhver aktiv malignitet eller historie med malignitet innen 5 år før screening, med unntak av: tidlige stadietumorer som har mottatt kurativ behandling (carcinoma in situ eller stadium 1 tumor med dybde < 1 mm og ingen lymfeknutepåvirkning, ikke-ulserert primær melanom), basalcellekarcinom, kutant planocellulært karcinom, cervixcarcinoma in situ, eller ductal carcinoma in situ i brystet som har mottatt potensielt kurativ behandling;
• 12) Forekomst av klinisk signifikante blødningssymptomer eller definitiv blødningstendens innen 6 måneder før screening, som gastrointestinal blødning, hæmoragisk magesår, arvelig eller ervervet blødning og trombosetendenser (f.eks. hemofili, koagulopati, splenomegali), eller mottar antikoagulantterapi eller samtidige antiplateletmidler; Merk: Deltakere med unormal koagulasjon som oppfyller noen av følgende kriterier må ekskluderes: internasjonal normalisert ratio (INR) > 1,5, protrombintid (PT) > 14 sekunder, partiell tromboplastintid (PTT) > 45 sekunder;
• 13) Klinisk signifikante arterielle eller venøse trombotiske hendelser som cerebrovaskulære forstyrrelser (hjerneblødning, hjerneinfarkt, etc.), dyp venetrombose, og/eller lungeemboli innen 6 måneder før screening;
• 14) Hematologiske lidelser: historie med cytopeni i samsvar med myelodysplastisk syndrom (MDS) diagnose; historie med sigdcelleanemi eller andre hemoglobinopatier;
• 15) Alvorlige underliggende sykdommer, som:
• a) Demens eller endret mental status med klinisk bevis;
• b) Historie med enhver annen sentralnervesystem sykdom eller neurodegenerativ lidelse, som epilepsi, anfall, paralyse, afasi, slag, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sykdom, eller psykiske lidelser;
• c) Psykiske lidelser eller psykososiale tilstander som kan utgjøre uakseptabel risiko for pasienter;
• 16) Noen av følgende positive testresultater:
• a) Positiv for humant immunsviktvirus (HIV) antistoffer;
• b) Hepatitt B overflateantigen (HBsAg) positiv; eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) positiv med hepatitt B virus (HBV) DNA over deteksjonsgrensen;
• c) Hepatitt C virus (HCV) antistoff-positiv med HCV RNA over deteksjonsgrensen;
• d) Treponema pallidum antistoff-positiv; Immunsuppresjonen inkludert i denne studien kan utgjøre uakseptable risikoer; deltakere med aktiv HIV, hepatitt B (HBsAg-positiv), eller hepatitt C virus (HCV antistoff-positiv) ekskluderes. Deltakere med historie med hepatitt B eller hepatitt C infeksjon tillates, forutsatt at kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretesting viser virale laster under deteksjonsgrensen. Hepatitt B overflateantistoffer etter hepatitt B vaksinering regnes ikke som bevis på tidligere infeksjon.
• 17) Splenektomi innen 12 måneder før signering av ICF;
• 18) Tidligere mottak av CD19 og/eller BCMA-målt terapi eller enhver antigen-målt CAR-T celleterapi;
• 19) Stor kirurgi innen 8 uker før signering av ICF eller planlagt kirurgi under studien (unntatt for deltakere planlagt for lokal anestesi kirurgi, forutsatt at kirurgien ikke utføres innen 2 uker etter infusjon);
• 20) Historie med fast organ transplantasjon;
• 21) Tidligere benmarg/autolog hematopoietisk stamcelle transplantasjon eller total lymfoid bestråling;
• 22) Gravide kvinner eller ammende kvinner som ikke samtykker i å avslutte amming, mannlige eller kvinnelige deltakere som planlegger å få barn under studien eller innen 2 år etter å ha mottatt studiebehandling;
• 23) Enhver tilstand før screening som, etter forskerens skjønn, kan kompromittere deltakers sikkerhet, forstyrre tolkning av studieresultater, eller hindre deltakerdeltakelse eller protokolloverholdelse.
• 24) Historie eller nåværende diagnose av inflammatoriske leddsykdommer annet enn RA (inkludert men ikke begrenset til: gikt, systemisk lupus erythematosus, psoriatisk artritt, aksial spondylartritt [inkludert ankyloserende spondylitt og ikke-radiografisk aksial spondylartritt], reaktiv artritt, overlap bindevevssykdommer, sklerodermi, polymyositt, dermatomyositt, fibromyalgi [med nåværende aktive symptomer], eller enhver artritt med debut før 17 års alder). Historie med sekundært Sjögrens syndrom tillates.
• 25) Diagnose av Felty's syndrom;
• 26) Prednison > 10 mg/dag eller ekvivalent dose innen 1 uke før aférese;
• 27) Leflunomid bruk innen 4 uker før aférese (Merk: det anbefales at en leflunomid utvaskingsprosedyre initieres i henhold til tilsvarende merking);
• 28) Bruk av andre konvensjonelle syntetiske sykdomsmodifiserende antireumatika (csDMARDs) innen 1 uke før aférese;
• 29) Bruk av målrettede syntetiske sykdomsmodifiserende antireumatika (tsDMARDs) innen 2 uker før aférese;
• 30) Mottak av CD20-målt terapi innen 6 måneder før aférese;
• 31) Bruk av andre biologiske sykdomsmodifiserende antireumatika (bDMARDs) innen 6 uker før aférese;
• 32) Bruk av opioider innen 1 uke før aférese;
• 33) Mottak av levende attenuert vaksine innen 4 uker før aférese.