Eine offene Studie mit GC012F bei rheumatoider Arthritis.

Einschlusskriterien:

• 1) In der Lage, die Einwilligungserklärung zu unterschreiben und bereit und fähig, die Studienverfahren einzuhalten;
• 2) Alter ≥ 18 Jahre (oder das lokale gesetzliche Einwilligungsalter in der Region, in der die Studie durchgeführt wird) und ≤ 75 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung;
• 3) Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) (Frauen, die sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder seit mindestens 2 Jahren postmenopausal sind, gelten nicht als gebärfähig) müssen:
• a) Ein negatives Ergebnis eines Serum- oder Urin-Beta-humanen Choriongonadotropin (β-hCG)-Schwangerschaftstests haben, wie vom Prüfarzt während des Screenings bestätigt, da das Studienmedikament potenzielle Risiken oder unbekannte Auswirkungen auf den Fötus darstellen kann;
• b) Zustimmen, während der Studie und für mindestens 2 Jahre nach der GC012F-Infusion oder bis CAR-T-Zellen durch zwei aufeinanderfolgende Bewertungen mittels Durchflusszytometrie nicht mehr nachweisbar sind (je nachdem, was später eintritt), nicht zu stillen;
• 4) Männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen und gebärfähige weibliche Probanden müssen von Beginn des Screenings an und für mindestens 2 Jahre nach der GC012F-Infusion oder bis CAR-T-Zellen durch zwei aufeinanderfolgende Bewertungen mittels Durchflusszytometrie nicht mehr nachweisbar sind (je nachdem, was später eintritt), wirksame Verhütungsmethoden (wie orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare oder Kondome) anwenden; Männliche Probanden müssen während des Geschlechtsverkehrs mit schwangeren Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter für mindestens 2 Jahre nach der GC012F-Infusion, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben, Kondome verwenden;
• 5) In der Lage, den für die Apherese erforderlichen venösen Zugang herzustellen, ohne Kontraindikationen für die Apherese;
• 6) Die Laborergebnisse während des Screenings müssen die folgenden Kriterien erfüllen (ausgenommen krankheitsspezifische Kriterien):

Organ- und Knochenmarkfunktion:

• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 10⁹/L (keine Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor den Labortests);
• Absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• Hämoglobin ≥ 80 g/L (keine Vor-Transfusion von Erythrozyten innerhalb von 7 Tagen vor den Labortests);
• Thrombozytenzahl ≥ 50 × 10⁹/L (keine Vor-Transfusion innerhalb von 7 Tagen vor den Labortests);
• Serum-Immunoglobulin G (IgG) ≥ 500 mg/dL;
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN), Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN;
• Ausreichende Nieren-, Leber-, Lungen- und Herzfunktion, definiert als:
• i. Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
• ii. Gesamtbilirubin (TBIL) < 2 × ULN (bei Probanden mit Gilbert-Syndrom, direktes Bilirubin [DBIL] ≤ 1,5 × ULN);
• iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dL oder Kreatinin-Clearance (geschätzt mit der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 mL/min;
• iv. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %, ermittelt durch Echokardiographie (ECHO) oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scans (durchgeführt innerhalb von ≤ 8 Wochen vor der Apherese), kein klinisch signifikanter Hinweis auf Perikarderguss durch ECHO (außer bei durch RA verursachten Fällen) und keine klinisch signifikanten abnormalen Elektrokardiogrammbefunde;
• v. Basale Sauerstoffsättigung > 92 % in Raumluft;
• 7) Erfüllung der ACR-EULAR-Klassifikationskriterien 2010 für RA;
• 8) Erfüllung der EULAR-2021-Definition von D2T-RA
• i. Personen, die gemäß EULAR-Leitlinien behandelt wurden und nach Versagen von mindestens 2 bDMARDs/tsDMARDs mit unterschiedlichen Wirkmechanismen (sofern nicht kontraindiziert) nicht auf csDMARDs ansprechen;
• ii. Hinweise auf aktive/progressive Erkrankung, definiert als ≥1 von:
• a. Mittlere oder höhere Krankheitsaktivität (bestimmt mit einer validierten kombinierten Skala einschließlich Gelenkzählungen, wie DAS28-ESR > 3,2 oder CDAI > 10);
• b. Klinische Manifestationen (einschließlich Akutphasenreaktanten und radiologischer Befunde) und/oder Symptome (gelenkbezogen oder andere), die auf Krankheitsaktivität hinweisen;
• c. Unfähigkeit, Glukokortikoide zu reduzieren oder abzusetzen (<7,5 mg/Tag Prednison oder Äquivalent);
• d. Schnelle radiologische Progression (mit oder ohne Anzeichen aktiver Erkrankung);
• e. Die Krankheitskontrolle erscheint nach obigen Kriterien angemessen, aber RA-Symptome führen dennoch zu einer reduzierten Lebensqualität;
• iii. Rheumatologe und/oder Patient betrachtet das Management von Symptomen und/oder Manifestationen als problematisch;
• 9) Versagen von mindestens 1 csDMARD und mindestens 2 tsDMARDs/bDMARDs (definiert als unzureichendes Ansprechen nach mindestens 3-monatiger Behandlung);
• 10) Vorhandensein von ≥ 6 geschwollenen Gelenken (basierend auf 66-Gelenk-Zählung) und ≥ 6 druckempfindlichen Gelenken (basierend auf 68-Gelenk-Zählung);
• 11) Ein DAS28-ESR oder DAS28-CRP > 3,2;
• 12) Positiv für sowohl RF als auch ACPA.

Ausschlusskriterien:

• 1) Einnahme eines anderen Prüfpräparats innerhalb von 4 Wochen vor Unterzeichnung der ICF oder das Datum der ICF-Unterzeichnung liegt innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der letzten Dosis des Prüfpräparats während der kürzlichen Teilnahme der Probanden an einer klinischen Studie (je nachdem, was länger ist);
• 2) Unkontrollierte und/oder Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder intravenöse antimikrobielle Therapie (pilzliche, bakterielle, virale oder andere Infektionen) innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening erforderte. Probanden mit einfacher Harnwegsinfektion (UTI) und unkomplizierter bakterieller Pharyngitis, die auf die aktuelle Therapie ansprechen, können eingeschlossen werden;
• 3) Aktive Tuberkulose oder unzureichend behandelte latente Tuberkulose vor oder während des Screenings;
• 4) Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit oder Allergie;
• 5) Vorgeschichte schwerer sofortiger allergischer Reaktion auf ein in dieser Studie verwendetes Medikament, einschließlich GC012F und seiner Hilfsstoffe (einschließlich Dimethylsulfoxid), Fludarabin und Cyclophosphamid (nur für Probanden, die eine Lymphodepletion planen), Tocilizumab oder eine beliebige Komponente des Studienmedikaments, oder Vorliegen einer Kontraindikation, lebensbedrohlichen Allergie, Überempfindlichkeit oder Unverträglichkeit gegenüber diesen Mitteln;
• 6) Personen, die eine entzündliche Darmerkrankung, die eine Behandlung erfordert, oder eine klinisch signifikante gastrointestinale Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre hatten;
• 7) Primärer Immundefekt;
• 8) Herzinsuffizienz oder klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich:
• a) Funktionelle Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA) für kongestive Herzinsuffizienz innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung;
• b) Akutes Koronarsyndrom/Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, perkutane Koronarintervention (PCI) oder koronare Bypass-Operation (CABG) innerhalb von ≤ 6 Monaten vor der Einschreibung oder jede andere klinisch signifikante Herzerkrankung (einschließlich unkontrollierter kongestiver Herzinsuffizienz) oder geplante Revaskularisationsintervention (Probanden mit stabiler Herzerkrankung, die die Einschlusskriterien erfüllen, können eingeschlossen werden);
• c) Klinisch signifikante Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Patienten mit Vorhofflimmern/-flattern mit gut kontrollierter ventrikulärer Frequenz [durchschnittliche Herzfrequenz in Ruhe < 100 bpm] können nach Ermessen des Prüfarztes geeignet sein), QTc-Intervall, korrigiert nach der Fredericia-Formel > 450 ms bei Männern oder > 470 ms bei Frauen, kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger atrioventrikulärer (AV)-Block oder ungeklärte Synkope beim Screening, die nicht auf vasovagale Reaktion oder Dehydration zurückzuführen ist;
• d) Nicht-ischämische dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, kardiale Amyloidose oder Sarkoidose, klinisch signifikante Aortenklappenstenose oder schwere Aorten-/Mitralklappeninsuffizienz;
• e) Vorgeschichte schwerer nicht-ischämischer Kardiomyopathie;
• f) Unkontrollierte Hypertonie.
• 9) Vorgeschichte schwerer Atemwegserkrankung oder aktive schwere Atemwegserkrankung, einschließlich mittelschwerem oder schwererem Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), interstitieller Lungenerkrankung oder Lungenfibrose;
• 10) Vorhandensein oder Vorgeschichte von Leberzirrhose;
• 11) Vorhandensein einer aktiven Malignität oder Vorgeschichte einer Malignität innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von: Frühstadium-Tumoren, die eine kurative Behandlung erhalten haben (Carcinoma in situ oder Stadium-1-Tumor mit Tiefe < 1 mm und ohne Lymphknotenbeteiligung, nicht-ulzeriertes primäres Melanom), Basalzellkarzinom, kutanes Plattenepithelkarzinom, Carcinoma in situ der Zervix oder duktales Carcinoma in situ der Brust, die eine potenziell kurative Behandlung erhalten haben;
• 12) Vorhandensein klinisch signifikanter Blutungssymptome oder eindeutiger Blutungstendenz innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, wie gastrointestinale Blutung, hämorrhagisches Magengeschwür, erbliche oder erworbene Blutungs- und Thromboseneigungen (z.B. Hämophilie, Koagulopathie, Splenomegalie) oder Einnahme von Antikoagulanzien oder begleitenden Thrombozytenaggregationshemmern; Hinweis: Probanden mit abnormaler Gerinnung, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, müssen ausgeschlossen werden: International Normalized Ratio (INR) > 1,5, Prothrombinzeit (PT) > 14 Sekunden, partielle Thromboplastinzeit (PTT) > 45 Sekunden;
• 13) Klinisch signifikante arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse wie zerebrovaskuläre Störungen (zerebrale Blutung, Hirninfarkt usw.), tiefe Venenthrombose und/oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening;
• 14) Hämatologische Störungen: Vorgeschichte von Zytopenie, die mit der Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) übereinstimmt; Vorgeschichte von Sichelzellenanämie oder anderen Hämoglobinopathien;
• 15) Schwere Grunderkrankungen, wie:
• a) Demenz oder veränderter mentaler Status mit klinischem Nachweis;
• b) Vorgeschichte einer anderen Erkrankung des zentralen Nervensystems oder neurodegenerativen Erkrankung, wie Epilepsie, Krampfanfall, Lähmung, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit oder psychiatrische Störungen;
• c) Psychiatrische Störungen oder psychosoziale Zustände, die für Patienten ein inakzeptables Risiko darstellen können;
• 16) Eines der folgenden positiven Testergebnisse:
• a) Positiv auf humane Immundefizienz-Virus (HIV)-Antikörper;
• b) Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) positiv; oder Hepatitis B-Core-Antikörper (HBcAb) positiv mit Hepatitis B-Virus (HBV)-DNA über der Nachweisgrenze;
• c) Hepatitis C-Virus (HCV)-Antikörper-positiv mit HCV-RNA über der Nachweisgrenze;
• d) Treponema-pallidum-Antikörper-positiv; Die in dieser Studie enthaltene Immunsuppression kann inakzeptable Risiken darstellen; Probanden mit aktiver HIV, Hepatitis B (HBsAg-positiv) oder Hepatitis C-Virus (HCV-Antikörper-positiv) sind ausgeschlossen. Probanden mit einer Vorgeschichte von Hepatitis B- oder Hepatitis C-Infektion sind erlaubt, sofern quantitative PCR- und/oder Nukleinsäure-Tests Viruslasten unter der Nachweisgrenze zeigen. Hepatitis B-Oberflächenantikörper nach Hepatitis B-Impfung gelten nicht als Nachweis einer früheren Infektion.
• 17) Splenektomie innerhalb von 12 Monaten vor Unterzeichnung der ICF;
• 18) Frühere Einnahme von CD19- und/oder BCMA-gerichteter Therapie oder einer beliebigen antigen-gerichteten CAR-T-Zelltherapie;
• 19) Größere Operation innerhalb von 8 Wochen vor Unterzeichnung der ICF oder geplante Operation während der Studie (außer für Probanden, die für eine Lokalanästhesie-Operation geplant sind, vorausgesetzt, die Operation wird nicht innerhalb von 2 Wochen nach der Infusion durchgeführt);
• 20) Vorgeschichte von Organtransplantation;
• 21) Frühere Knochenmark-/autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation oder totale lymphoide Bestrahlung;
• 22) Schwangere Frauen oder stillende Frauen, die nicht zustimmen, das Stillen einzustellen, männliche oder weibliche Probanden, die planen, während der Studie oder innerhalb von 2 Jahren nach Erhalt der Studienbehandlung Kinder zu bekommen;
• 23) Jeglicher Zustand vor dem Screening, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Sicherheit des Probanden beeinträchtigen, die Interpretation der Studienergebnisse stören oder die Teilnahme des Probanden oder die Protokoll-Compliance behindern könnte;
• 24) Vorgeschichte oder aktuelle Diagnose von entzündlichen Gelenkerkrankungen außer RA (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Gicht, systemischer Lupus erythematodes, Psoriasis-Arthritis, axiale Spondyloarthritis [einschließlich ankylosierender Spondylitis und nicht-radiographischer axialer Spondyloarthritis], reaktive Arthritis, Overlap-Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis, Fibromyalgie [mit aktuell aktiven Symptomen] oder jede Arthritis mit Beginn vor dem 17. Lebensjahr). Vorgeschichte von sekundärem Sjögren-Syndrom ist erlaubt.
• 25) Diagnose von Felty-Syndrom;
• 26) Prednison > 10 mg/Tag oder äquivalente Dosis innerhalb von 1 Woche vor der Apherese;
• 27) Leflunomid-Einnahme innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese (Hinweis: Es wird empfohlen, ein Leflunomid-Auswaschverfahren gemäß der entsprechenden Kennzeichnung einzuleiten);
• 28) Einnahme anderer konventioneller synthetischer krankheitsmodifizierender Antirheumatika (csDMARDs) innerhalb von 1 Woche vor der Apherese;
• 29) Einnahme von gezielten synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (tsDMARDs) innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese;
• 30) Einnahme von CD20-gerichteter Therapie innerhalb von 6 Monaten vor der Apherese;
• 31) Einnahme anderer biologischer krankheitsmodifizierender Antirheumatika (bDMARDs) innerhalb von 6 Wochen vor der Apherese;
• 32) Einnahme von Opioid-Medikamenten innerhalb von 1 Woche vor der Apherese;
• 33) Einnahme von Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Apherese.