Otwarte badanie GC012F w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Kryteria włączenia:

• 1) Zdolność do podpisania świadomej zgody oraz chęć i możliwość przestrzegania procedur badawczych;
• 2) Wiek ≥ 18 lat (lub lokalny wiek uprawniający do wyrażenia zgody w regionie, w którym prowadzone jest badanie) i ≤ 75 lat w momencie podpisywania świadomej zgody;
• 3) Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) (kobiety, które przeszły histerektomię lub są w okresie pomenopauzalnym od co najmniej 2 lat, nie są uważane za będące w wieku rozrodczym) muszą:
• a) Mieć ujemny wynik testu ciążowego na beta-ludzką gonadotropinę kosmówkową (β-hCG) w surowicy lub moczu potwierdzony przez badacza podczas kwalifikacji, ponieważ lek badawczy może stwarzać potencjalne ryzyko lub nieznane skutki dla płodu;
• b) Zgadzać się na unikanie karmienia piersią podczas badania i przez co najmniej 2 lata po wlewie GC012F, lub do czasu, gdy komórki CAR-T staną się niewykrywalne w dwóch kolejnych ocenach przy użyciu cytometrii przepływowej (co nastąpi później);
• 4) Mężczyźni z partnerkami w wieku rozrodczym i kobiety w wieku rozrodczym muszą zgodzić się na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji (takich jak doustne środki antykoncepcyjne, wkładki wewnątrzmaciczne lub prezerwatywy) od początku kwalifikacji i przez co najmniej 2 lata po wlewie GC012F, lub do czasu, gdy komórki CAR-T staną się niewykrywalne w dwóch kolejnych ocenach przy użyciu cytometrii przepływowej (co nastąpi później); Mężczyźni muszą zgodzić się na używanie prezerwatyw podczas stosunków seksualnych z kobietami w ciąży lub w wieku rozrodczym przez co najmniej 2 lata po wlewie GC012F, nawet jeśli przeszli skuteczną wazektomię;
• 5) Zdolność do uzyskania dostępu żylnego wymaganego do aferezy, bez przeciwwskazań do aferezy.
• 6) Wyniki badań laboratoryjnych podczas kwalifikacji muszą spełniać następujące kryteria (z wyłączeniem kryteriów specyficznych dla badanej choroby):

Funkcja narządów i szpiku kostnego:

• Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 × 10⁹/L (brak wsparcia czynnikami wzrostu w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym);
• Bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• Hemoglobina ≥ 80 g/L (brak przetoczenia koncentratu krwinek czerwonych w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym);
• Liczba płytek krwi ≥ 50 × 10⁹/L (brak przetoczenia w ciągu 7 dni przed badaniem laboratoryjnym);
• Immunoglobulina G (IgG) w surowicy ≥ 500 mg/dL;
• Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × górnej granicy normy (ULN), czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × ULN;
• Prawidłowa czynność nerek, wątroby, płuc i serca, zdefiniowana jako:
• i. Aminotransferaza alaninowa (ALT) i/lub aminotransferaza asparaginianowa (AST) w surowicy ≤ 3 × ULN;
• ii. Całkowita bilirubina (TBIL) < 2 × ULN (dla pacjentów z zespołem Gilberta, bilirubina bezpośrednia [DBIL] ≤ 1,5 × ULN);
• iii. Kreatynina ≤ 2 mg/dL lub klirens kreatyniny (oszacowany za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 mL/min;
• iv. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45% uzyskana w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub w scyntygrafii wielozakładkowej (MUGA) (wykonanej w ciągu ≤ 8 tygodni przed aferezą), brak klinicznie istotnych dowodów na wysięk osierdziowy w ECHO (z wyjątkiem przypadków spowodowanych przez RZS) oraz brak klinicznie istotnych nieprawidłowości w elektrokardiogramie;
• v. Podstawowe wysycenie tlenem > 92% w powietrzu atmosferycznym;
• 7) Spełnianie kryteriów klasyfikacyjnych ACR-EULAR 2010 dla RZS;
• 8) Spełnianie definicji D2T-RZS według EULAR 2021
• i. Osoby, które były leczone zgodnie z wytycznymi EULAR i nie odpowiedziały na csDMARD po niepowodzeniu co najmniej 2 bDMARD/tsDMARD o różnych mechanizmach działania (chyba że przeciwwskazane);
• ii. Objawy sugerujące aktywną/postępującą chorobę, zdefiniowane jako ≥1 z:
• a. Umiarkowana lub wyższa aktywność choroby (określona za pomocą zwalidowanej skali złożonej obejmującej liczenie stawów, takiej jak DAS28-ESR > 3,2 lub CDAI > 10);
• b. Objawy kliniczne (w tym wskaźniki ostrej fazy i wyniki radiograficzne) i/lub dolegliwości (związane ze stawami lub inne) wskazujące na aktywność choroby;
• c. Niemożność zmniejszenia dawki lub odstawienia glikokortykosteroidów (<7,5 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent);
• d. Szybka progresja radiograficzna (z lub bez oznak aktywnej choroby);
• e. Kontrola choroby wydaje się odpowiednia według powyższych kryteriów, ale objawy RZS nadal powodują obniżenie jakości życia;
• iii. Reumatolog i/lub pacjent uważa, że leczenie objawów i/lub manifestacji jest problematyczne;
• 9) Niepowodzenie co najmniej 1 csDMARD i co najmniej 2 tsDMARD/bDMARD (zdefiniowane jako niewystarczająca odpowiedź po co najmniej 3 miesiącach leczenia);
• 10) Obecność ≥ 6 obrzękniętych stawów (na podstawie liczenia 66 stawów) i ≥ 6 bolesnych stawów (na podstawie liczenia 68 stawów);
• 11) DAS28-ESR lub DAS28-CRP > 3,2;
• 12) Dodatni wynik zarówno dla RF, jak i ACPA.

Kryteria wykluczenia:

• 1) Przyjęcie jakiegokolwiek innego leku badawczego w ciągu 4 tygodni przed podpisaniem ŚZ, lub data podpisania ŚZ przypada w ciągu 5 okresów półtrwania po ostatniej dawce leku badawczego podczas ostatniego udziału pacjenta w badaniu klinicznym (co trwa dłużej);
• 2) Niekontrolowana i/lub infekcja wymagająca hospitalizacji lub dożylnej terapii przeciwdrobnoustrojowej (grzybicza, bakteryjna, wirusowa lub inna) w ciągu 4 tygodni przed kwalifikacją. Pacjenci z niepowikłanym zakażeniem dróg moczowych (ZUM) i niepowikłanym bakteryjnym zapaleniem gardła, którzy odpowiadają na aktualną terapię, mogą zostać włączeni;
• 3) Aktywna gruźlica lub niewłaściwie leczona utajona gruźlica przed lub podczas kwalifikacji;
• 4) Wywiad ciężkiej nadwrażliwości lub alergii;
• 5) Wywiad ciężkiej natychmiastowej reakcji alergicznej na jakikolwiek lek stosowany w tym badaniu, w tym GC012F i jego substancje pomocnicze (w tym dimetylosulfotlenek), fludarabinę i cyklofosfamid (dotyczy tylko pacjentów, którzy planują otrzymać limfodeplecję), tocilizumab lub jakikolwiek składnik leku badawczego, lub obecność jakichkolwiek przeciwwskazań, zagrażającej życiu alergii, nadwrażliwości lub nietolerancji na te środki;
• 6) Osoby, które mają chorobę zapalną jelit wymagającą leczenia lub jakąkolwiek klinicznie istotną chorobę przewodu pokarmowego w ciągu ostatnich 5 lat;
• 7) Pierwotny niedobór odporności;
• 8) Niewydolność serca lub klinicznie istotna choroba serca, w tym:
• a) Niewydolność serca według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) w klasie czynnościowej III lub IV w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem;
• b) Ostry zespół wieńcowy/zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, przezskórna interwencja wieńcowa (PCI) lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) w ciągu ≤ 6 miesięcy przed włączeniem, lub jakakolwiek inna klinicznie istotna choroba serca (w tym niekontrolowana niewydolność serca), lub planowana interwencja rewaskularyzacyjna (pacjenci ze stabilną chorobą serca, którzy spełniają kryteria włączenia, mogą zostać włączeni);
• c) Klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca (takie jak częstoskurcz komorowy, pacjenci z migotaniem/trzepotaniem przedsionków z dobrze kontrolowaną częstością komór [średnie tętno spoczynkowe < 100 uderzeń/min] mogą być kwalifikowani według uznania badacza), skorygowany odstęp QTc według wzoru Fredericia > 450 ms u mężczyzn lub > 470 ms u kobiet, całkowita blokada lewej odnogi pęczka Hisa, zaawansowany blok przedsionkowo-komorowy (AV) lub niewyjaśnione omdlenie podczas kwalifikacji niebędące wynikiem odruchu wazowagalnego lub odwodnienia;
• d) Nieniedokrwienna kardiomiopatia rozstrzeniowa, kardiomiopatia przerostowa, amyloidoza serca lub sarkoidoza, klinicznie istotne zwężenie zastawki aortalnej lub ciężka niedomykalność zastawki aortalnej/mitralnej;
• e) Wywiad ciężkiej nieniedokrwiennej kardiomiopatii;
• f) Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze.
• 9) Wywiad ciężkiej choroby układu oddechowego lub aktywna ciężka choroba układu oddechowego, w tym umiarkowana lub cięższa astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), śródmiąższowa choroba płuc lub włóknienie płuc;
• 10) Obecność lub wywiad marskości wątroby;
• 11) Obecność jakiegokolwiek aktywnego nowotworu złośliwego lub wywiad nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed kwalifikacją, z wyjątkiem: wczesnych nowotworów, które otrzymały leczenie radykalne (rak in situ lub guz w stopniu 1 z głębokością < 1 mm i bez zajęcia węzłów chłonnych, nieowrzodziały pierwotny czerniak), rak podstawnokomórkowy skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, rak szyjki macicy in situ lub rak przewodowy piersi in situ, który otrzymał potencjalnie radykalne leczenie;
• 12) Obecność klinicznie istotnych objawów krwawienia lub wyraźnej skłonności do krwawień w ciągu 6 miesięcy przed kwalifikacją, takich jak krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawiący wrzód żołądka, dziedziczne lub nabyte skłonności do krwawień i zakrzepicy (np. hemofilia, zaburzenia krzepnięcia, powiększenie śledziony), lub przyjmowanie leków przeciwzakrzepowych lub jednoczesnych leków przeciwpłytkowych; Uwaga: Pacjenci z nieprawidłową krzepliwością, którzy spełniają którekolwiek z poniższych kryteriów, muszą zostać wykluczeni: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) > 1,5, czas protrombinowy (PT) > 14 sekund, czas częściowej tromboplastyny (PTT) > 45 sekund;
• 13) Klinicznie istotne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze lub żylne, takie jak zaburzenia naczyniowo-mózgowe (krwotok mózgowy, zawał mózgu itp.), zakrzepica żył głębokich i/lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed kwalifikacją;
• 14) Zaburzenia hematologiczne: wywiad cytopenii zgodnej z rozpoznaniem zespołu mielodysplastycznego (MDS); wywiad niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub innych hemoglobinopatii;
• 15) Ciężkie choroby podstawowe, takie jak:
• a) Otępienie lub zmieniony stan psychiczny z klinicznymi dowodami;
• b) Wywiad jakiejkolwiek innej choroby ośrodkowego układu nerwowego lub choroby neurodegeneracyjnej, takiej jak padaczka, drgawki, porażenie, afazja, udar, ciężki uraz mózgu, otępienie, choroba Parkinsona lub zaburzenia psychiczne;
• c) Zaburzenia psychiczne lub warunki psychospołeczne, które mogą stwarzać niedopuszczalne ryzyko dla pacjentów;
• 16) Jakikolwiek z następujących dodatnich wyników badań:
• a) Dodatni wynik na przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV);
• b) Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); lub dodatnie przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) powyżej limitu wykrywalności;
• c) Dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z RNA HCV powyżej limitu wykrywalności;
• d) Dodatnie przeciwciała przeciwko Treponema pallidum; Immunosupresja włączona do tego badania może stwarzać niedopuszczalne ryzyko; pacjenci z aktywnym HIV, wirusowym zapaleniem wątroby typu B (HBsAg-dodatnim) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (przeciwciała HCV-dodatnie) są wykluczeni. Pacjenci z wywiadem zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub typu C są dopuszczeni, pod warunkiem że ilościowy PCR i/lub testy kwasów nukleinowych wykazują ładunki wirusowe poniżej limitu wykrywalności. Przeciwciała przeciwko powierzchni wirusa zapalenia wątroby typu B po szczepieniu przeciwko WZW B nie są uważane za dowód przebytego zakażenia.
• 17) Splenektomia w ciągu 12 miesięcy przed podpisaniem ŚZ;
• 18) Wcześniejsze otrzymanie terapii celowanej na CD19 i/lub BCMA lub jakiejkolwiek terapii komórkami CAR-T celowanej na antygen;
• 19) Duża operacja w ciągu 8 tygodni przed podpisaniem ŚZ lub planowana operacja podczas badania (z wyjątkiem pacjentów zaplanowanych na operację w znieczuleniu miejscowym, pod warunkiem że operacja nie będzie wykonana w ciągu 2 tygodni po wlewie);
• 20) Wywiad przeszczepienia narządu stałego;
• 21) Wcześniejsze przeszczepienie szpiku kostnego/autologicznych komórek macierzystych hematopoezy lub całkowite naświetlanie limfatyczne;
• 22) Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, które nie zgadzają się na zaprzestanie karmienia piersią, mężczyźni lub kobiety planujący mieć dzieci podczas badania lub w ciągu 2 lat po otrzymaniu leczenia badawczego;
• 23) Jakikolwiek stan przed kwalifikacją, który według oceny badacza może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta, zakłócić interpretację wyników badania lub utrudnić udział pacjenta lub przestrzeganie protokołu.
• 24) Wywiad lub obecne rozpoznanie zapalnych chorób stawów innych niż RZS (w tym, ale nie ograniczając się do: dny moczanowej, tocznia rumieniowatego układowego, łuszczycowego zapalenia stawów, osiowej spondyloartropatii [w tym zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa i nieradiograficznej osiowej spondyloartropatii], reaktywnego zapalenia stawów, nakładających się chorób tkanki łącznej, twardziny, zapalenia wielomięśniowego, zapalenia skórno-mięśniowego, fibromialgii [z obecnymi aktywnymi objawami] lub jakiegokolwiek zapalenia stawów z początkiem przed 17 rokiem życia). Wywiad wtórnego zespołu Sjögrena jest dopuszczalny.
• 25) Rozpoznanie zespołu Felty'ego;
• 26) Prednizon > 10 mg/dzień lub dawka ekwiwalentna w ciągu 1 tygodnia przed aferezą;
• 27) Stosowanie leflunomidu w ciągu 4 tygodni przed aferezą (Uwaga: zaleca się rozpoczęcie procedury wypłukiwania leflunomidu zgodnie z odpowiednim oznakowaniem);
• 28) Stosowanie innych konwencjonalnych syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby (csDMARD) w ciągu 1 tygodnia przed aferezą;
• 29) Stosowanie celowanych syntetycznych leków modyfikujących przebieg choroby (tsDMARD) w ciągu 2 tygodni przed aferezą;
• 30) Otrzymanie terapii celowanej na CD20 w ciągu 6 miesięcy przed aferezą;
• 31) Stosowanie innych biologicznych leków modyfikujących przebieg choroby (bDMARD) w ciągu 6 tygodni przed aferezą;
• 32) Stosowanie leków opioidowych w ciągu 1 tygodnia przed aferezą;
• 33) Otrzymanie szczepionki żywej atenuowanej w ciągu 4 tygodni przed aferezą.