En åben-label undersøgelse af GC012F i reumatoid arthritis.

Inklusionskriterier:

• 1) I stand til at underskrive informeret samtykkeformular og villig og i stand til at følge studiprocedurer;
• 2) Alder ≥ 18 år (eller den lokale lovlige samtykkealder i regionen, hvor studiet udføres) og ≤ 75 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular;
• 3) Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) (kvinder, der har gennemgået hysterektomi eller har været postmenopausale i mindst 2 år, betragtes ikke som fødedygtige) skal:
• a) Have et negativt serum- eller urin-beta-human choriongonadotropin (β-hCG) graviditetstestresultat som bekræftet af undersøgeren under screening, da studielægemidlet kan udgøre potentielle risici eller ukendte virkninger på fosteret;
• b) Acceptere at undgå amning under studiet og i mindst 2 år efter GC012F-infusion, eller indtil CAR-T-celler ikke kan påvises ved to på hinanden følgende vurderinger ved hjælp af flowcytometri (hvad der sker senest);
• 4) Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder og kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder (såsom p-piller, spiraler eller kondomer) fra starten af screening og i mindst 2 år efter GC012F-infusion, eller indtil CAR-T-celler ikke kan påvises ved to på hinanden følgende vurderinger ved hjælp af flowcytometri (hvad der sker senest); Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge kondomer under seksuel aktivitet med gravide kvinder eller kvinder i den fødedygtige alder i mindst 2 år efter GC012F-infusion, selvom de har gennemgået en succesfuld vasektomi;
• 5) I stand til at etablere den venetilgang, der kræves til aferese, uden kontraindikationer mod aferese.
• 6) Laboratorietestresultater under screening skal opfylde følgende kriterier (undtagen kriterier specifikke for den undersøgte sygdom):

Organ- og knoglemarvsfunktion:

• Absolut neutrofilantal ≥ 1,0 × 10⁹/L (ingen vækstfaktorstøtte inden for 7 dage før laboratorietests);
• Absolut lymfocytantal ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• Hæmoglobin ≥ 80 g/L (ingen forudgående transfusion af røde blodlegemer inden for 7 dage før laboratorietests);
• Thrombocytantal ≥ 50 × 10⁹/L (ingen forudgående transfusion inden for 7 dage før laboratorietests);
• Serum immunoglobulin G (IgG) ≥ 500 mg/dL;
• Aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN, protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN;
• Tilstrækkelig nyre-, lever-, lunge- og hjertefunktion, defineret som:
• i. Serum alaninaminotransferase (ALT) og/eller aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
• ii. Total bilirubin (TBIL) < 2 × ULN (for forsøgspersoner med Gilberts syndrom, direkte bilirubin [DBIL] ≤ 1,5 × ULN);
• iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dL eller kreatininclearance (estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault formlen) ≥ 60 mL/min;
• iv. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45% opnået med ekkokardiografi (ECHO) eller multigated acquisition (MUGA) scanninger (udført inden for ≤ 8 uger før aferese), ingen klinisk signifikant evidens for pericardieudtræd ved ECHO (undtagen tilfælde forårsaget af RA), og ingen klinisk signifikante abnormale elektrokardiogramfund;
• v. Baseline iltmætning > 92% i stue luft;
• 7) Opfylde 2010 ACR-EULAR klassifikationskriterier for RA;
• 8) Opfylde EULAR 2021 definition af D2T-RA
• i. Dem, der er blevet behandlet i henhold til EULAR retningslinjer og ikke har reageret på csDMARDs efter fiasko med mindst 2 bDMARDs/tsDMARDs med forskellige virkningsmekanismer (medmindre kontraindiceret);
• ii. Tegn, der tyder på aktiv/progressiv sygdom, defineret som ≥1 af:
• a. Moderet eller højere sygdomsaktivitet (bestemt ved hjælp af en valideret sammensat skala inklusive ledtællinger, såsom DAS28-ESR > 3,2 eller CDAI > 10);
• b. Kliniske manifestationer (inklusive akutfasereaktanter og radiografiske fund) og/eller symptomer (ledrelaterede eller andre), der indikerer sygdomsaktivitet;
• c. Manglende evne til at trappe ned eller afbryde glucocorticoidbehandling (<7,5 mg/dag prednison eller ækvivalent);
• d. Hurtig radiografisk progression (med eller uden tegn på aktiv sygdom);
• e. Sygdomskontrol synes tilstrækkelig ifølge ovenstående kriterier, men RA-symptomer resulterer stadig i reduceret livskvalitet;
• iii. Reumatolog og/eller patient anser håndtering af symptomer og/eller manifestationer for at være problematisk;
• 9) Fiasko med mindst 1 csDMARD og mindst 2 tsDMARDs/bDMARDs (defineret som utilstrækkelig respons efter mindst 3 måneders behandling);
• 10) Tilstedeværelse af ≥ 6 hævede led (baseret på 66-ledtælling) og ≥ 6 ømme led (baseret på 68-ledtælling);
• 11) En DAS28-ESR eller DAS28-CRP > 3,2;
• 12) Positiv for både RF og ACPA.

Eksklusionskriterier:

• 1) Modtagelse af ethvert andet undersøgelseslægemiddel inden for 4 uger før underskrivelse af ICF, eller ICF-underskrivelsesdatoen falder inden for 5 halveringstider efter sidste dosis af undersøgelseslægemidlet under forsøgspersoners nylige deltagelse i en klinisk undersøgelse (hvad der er længst);
• 2) Ukontrolleret og/eller infektion, der kræver indlæggelse eller intravenøs antimikrobiel terapi (svampe-, bakteriel, viral eller andre infektioner) inden for 4 uger før screening. Forsøgspersoner med simpel urinvejsinfektion (UTI) og ukompliceret bakteriell faryngitis, der reagerer på den aktuelle terapi, kan inkluderes;
• 3) Aktiv tuberkulose eller utilstrækkeligt behandlet latent tuberkulose før eller under screening;
• 4) Tidligere svær overfølsomhed eller allergi;
• 5) Tidligere svær umiddelbar allergisk reaktion til ethvert lægemiddel brugt i dette studie, inklusive GC012F og dets hjælpestoffer (inklusive dimethyl sulfoxid), fludarabin og cyclophosphamid (gælder kun for forsøgspersoner, der planlægger at modtage lymfodepletion), tocilizumab, eller enhver komponent af studielægemidlet, eller tilstedeværelse af enhver kontraindikation, livstruende allergi, overfølsomhed eller intolerance overfor disse midler;
• 6) Dem, der har inflammatorisk tarmsygdom, der kræver behandling, eller enhver klinisk signifikant gastrointestinal sygdom inden for de sidste 5 år;
• 7) Primær immundefekt;
• 8) Hjerteinsufficiens eller klinisk signifikant hjertesygdom, inklusive:
• a) New York Heart Association (NYHA) funktionsklasse III eller IV kongestivt hjertesvigt inden for 6 måneder før inklusion;
• b) Akut koronart syndrom/myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, perkutan koronar intervention (PCI) eller koronar bypass operation (CABG) inden for ≤ 6 måneder før inklusion, eller enhver anden klinisk signifikant hjertesygdom (inklusive ukontrolleret kongestivt hjertesvigt), eller planlagt revaskulariseringsintervention (forsøgspersoner med stabil hjertesygdom, der opfylder inklusionskriterierne, kan inkluderes);
• c) Klinisk signifikante arytmier (såsom ventrikulær takykardi, patienter med atrieflimren/-flagren med velkontrolleret ventrikelfrekvens [gennemsnitlig hjertefrekvens i hvile < 100 slag/min] kan være kvalificerede efter undersøgerens skøn), QTc-interval korrigeret med Fredericia-formel > 450 ms hos mænd eller > 470 ms hos kvinder, komplet venstre grenblok, højgradig atrioventrikulær (AV) blok, eller uforklaret synkope ved screening, der ikke kan tilskrives vasovagal respons eller dehydrering;
• d) Ikke-iskemisk dilateret kardiomyopati, hypertrofisk kardiomyopati, kardial amyloidose eller sarkoidose, klinisk signifikant aortaklapstenose eller svær aorta-/mitralklapinsufficiens;
• e) Tidligere svær ikke-iskemisk kardiomyopati;
• f) Ukontrolleret hypertension.
• 9) Tidligere svær respiratorisk sygdom eller aktiv svær respiratorisk sygdom, inklusive moderat eller sværere astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), interstitiel lungesygdom eller lungefibrose;
• 10) Tilstedeværelse af eller tidligere leverskrumpe;
• 11) Tilstedeværelse af enhver aktiv malignitet eller tidligere malignitet inden for 5 år før screening, med undtagelse af: tidlige stadier af tumorer, der har modtaget kurativ behandling (carcinoma in situ eller stadium 1 tumor med dybde < 1 mm og ingen lymfeknudeinvolvering, ikke-ulcereret primært melanom), basalcellecarcinom, kutant planocellulært carcinom, cervical carcinoma in situ, eller ductal carcinoma in situ i brystet, der har modtaget potentielt kurativ behandling;
• 12) Tilstedeværelse af klinisk signifikante blødningssymptomer eller bestemt blødningstendens inden for 6 måneder før screening, såsom gastrointestinal blødning, blødende mavesår, arvelig eller erhvervet blødnings- og thrombosetendens (f.eks., hæmofili, koagulopati, splenomegali), eller modtager antikoagulant terapi eller samtidige antiplateletmidler; Bemærk: Forsøgspersoner med abnorm koagulation, der opfylder et af følgende kriterier, skal udelukkes: international normaliseret ratio (INR) > 1,5, protrombintid (PT) > 14 sekunder, partiel tromboplastintid (PTT) > 45 sekunder;
• 13) Klinisk signifikante arterielle eller venøse trombotiske hændelser såsom cerebrovaskulære lidelser (cerebral blødning, cerebral infarkt, etc.), dyb venetrombose og/eller lungeemboli inden for 6 måneder før screening;
• 14) Hematologiske lidelser: tidligere cytopeni i overensstemmelse med myelodysplastisk syndrom (MDS) diagnose; tidligere seglcelleanæmi eller andre hemoglobinopatier;
• 15) Svære underliggende sygdomme, såsom:
• a) Demens eller ændret mental status med klinisk evidens;
• b) Tidligere enhver anden central nervesystemlidelse eller neurodegenerativ lidelse, såsom epilepsi, kramper, lammelse, afasi, slagtilfælde, svær hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom eller psykiatriske lidelser;
• c) Psykiatriske lidelser eller psykosociale forhold, der kan udgøre uacceptabel risiko for patienter;
• 16) Ethvert af følgende positive testresultater:
• a) Positiv for human immundefektvirus (HIV) antistoffer;
• b) Hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) positiv; eller hepatitis B kernantistof (HBcAb) positiv med hepatitis B virus (HBV) DNA over detektionsgrænsen;
• c) Hepatitis C virus (HCV) antistof-positiv med HCV RNA over detektionsgrænsen;
• d) Treponema pallidum antistof-positiv; Den immunsuppression inkluderet i dette studie kan udgøre uacceptable risici; forsøgspersoner med aktiv HIV, hepatitis B (HBsAg-positiv) eller hepatitis C virus (HCV antistof-positiv) er udelukket. Forsøgspersoner med tidligere hepatitis B eller hepatitis C infektion er tilladt, forudsat at kvantitativ PCR og/eller nukleinsyretest viser virale belastninger under detektionsgrænsen. Hepatitis B overfladeantistoffer efter hepatitis B vaccination betragtes ikke som evidens for tidligere infektion.
• 17) Splenektomi inden for 12 måneder før underskrivelse af ICF;
• 18) Tidligere modtagelse af CD19 og/eller BCMA-målrettet terapi eller enhver antigen-målrettet CAR-T-celleterapi;
• 19) Stor operation inden for 8 uger før underskrivelse af ICF eller planlagt operation under studiet (undtagen for forsøgspersoner planlagt til lokalbedøvelsesoperation, forudsat at operationen ikke udføres inden for 2 uger efter infusion);
• 20) Tidligere transplantation af fast organ;
• 21) Tidligere knoglemarv/autolog hematopoietic stamcelletransplantation eller total lymphoid bestråling;
• 22) Gravide kvinder eller ammende kvinder, der ikke accepterer at afbryde amning, mandlige eller kvindelige forsøgspersoner, der planlægger at få børn under studiet eller inden for 2 år efter modtagelse af studiebehandling;
• 23) Enhver tilstand før screening, som efter undersøgerens skøn kan kompromittere forsøgspersonens sikkerhed, forstyrre fortolkning af studieresultater, eller hindre forsøgspersonens deltagelse eller protokolfølgesomhed.
• 24) Tidligere eller nuværende diagnose af inflammatoriske ledsygdomme andet end RA (inklusive men ikke begrænset til: gigt, systemisk lupus erythematosus, psoriatisk artritis, axial spondyloarthritis [inklusive ankyloserende spondylitis og ikke-radiografisk axial spondyloarthritis], reaktiv artritis, overlap bindevævssygdomme, sclerodermi, polymyositis, dermatomyositis, fibromyalgi [med nuværende aktive symptomer], eller enhver artritis med debut før 17 års alder). Tidligere sekundært Sjögrens syndrom er tilladt.
• 25) Diagnose af Felty's syndrom;
• 26) Prednison > 10 mg/dag eller ækvivalent dosis inden for 1 uge før aferese;
• 27) Leflunomid brug inden for 4 uger før aferese (Bemærk: det anbefales, at en leflunomid udvaskningsprocedure initieres i henhold til den tilsvarende mærkning);
• 28) Brug af andre konventionelle syntetiske sygdomsmodificerende antireumatika (csDMARDs) inden for 1 uge før aferese;
• 29) Brug af målrettede syntetiske sygdomsmodificerende antireumatika (tsDMARDs) inden for 2 uger før aferese;
• 30) Modtagelse af CD20-målrettet terapi inden for 6 måneder før aferese;
• 31) Brug af andre biologiske sygdomsmodificerende antireumatika (bDMARDs) inden for 6 uger før aferese;
• 32) Brug af opioidmedicin inden for 1 uge før aferese;
• 33) Modtagelse af levende svækket vaccine inden for 4 uger før aferese.