Открытое исследование GC012F при ревматоидном артрите.

Критерии включения:

• 1) Способность подписать форму информированного согласия и готовность и возможность соблюдать процедуры исследования;
• 2) Возраст ≥ 18 лет (или местный законный возраст согласия в регионе, где проводится исследование) и ≤ 75 лет на момент подписания формы информированного согласия;
• 3) Женщины детородного возраста (ЖДВ) (женщины, перенесшие гистерэктомию или находящиеся в постменопаузе не менее 2 лет, не считаются детородными) должны:
• a) Иметь отрицательный результат теста на беременность по сыворотке или моче на бета-хорионический гонадотропин человека (β-ХГЧ), подтвержденный исследователем во время скрининга, поскольку исследуемый препарат может представлять потенциальные риски или неизвестные эффекты для плода;
• b) Согласиться избегать грудного вскармливания во время исследования и в течение не менее 2 лет после инфузии GC012F или до тех пор, пока CAR-T-клетки не станут необнаружимыми при двух последовательных оценках с помощью проточной цитометрии (в зависимости от того, что наступит позже);
• 4) Мужчины-участники с партнершами детородного возраста и женщины-участницы детородного возраста должны согласиться использовать эффективные методы контрацепции (такие как оральные контрацептивы, внутриматочные спирали или презервативы) с начала скрининга и в течение не менее 2 лет после инфузии GC012F или до тех пор, пока CAR-T-клетки не станут необнаружимыми при двух последовательных оценках с помощью проточной цитометрии (в зависимости от того, что наступит позже); Мужчины-участники должны согласиться использовать презервативы во время полового акта с беременными женщинами или женщинами детородного возраста в течение не менее 2 лет после инфузии GC012F, даже если они перенесли успешную вазэктомию;
• 5) Способность обеспечить венозный доступ, необходимый для афереза, без противопоказаний к аферезу.
• 6) Результаты лабораторных исследований во время скрининга должны соответствовать следующим критериям (за исключением критериев, специфичных для изучаемого заболевания):

Функция органов и костного мозга:

• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 × 10⁹/л (без поддержки факторами роста в течение 7 дней до лабораторных исследований);
• Абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,5 × 10⁹/л;
• Гемоглобин ≥ 80 г/л (без предварительного переливания эритроцитов в течение 7 дней до лабораторных исследований);
• Количество тромбоцитов ≥ 50 × 10⁹/л (без предварительного переливания в течение 7 дней до лабораторных исследований);
• Сывороточный иммуноглобулин G (IgG) ≥ 500 мг/дл;
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН, протромбиновое время (ПТ) ≤ 1,5 × ВГН;
• Адекватная функция почек, печени, легких и сердца, определяемая как:
• i. Сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) и/или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3 × ВГН;
• ii. Общий билирубин (ОБ) < 2 × ВГН (для участников с синдромом Жильбера, прямой билирубин [ПБ] ≤ 1,5 × ВГН);
• iii. Креатинин ≤ 2 мг/дл или клиренс креатинина (оцененный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин;
• iv. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%, полученная с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) или мультигейтед-акуизиционного сканирования (МГА) (выполненного в течение ≤ 8 недель до афереза), отсутствие клинически значимых признаков выпота в перикард по данным ЭхоКГ (за исключением случаев, вызванных РА), и отсутствие клинически значимых аномальных результатов электрокардиограммы;
• v. Базовая сатурация кислорода > 92% в комнатном воздухе;
• 7) Соответствие классификационным критериям ACR-EULAR 2010 для РА;
• 8) Соответствие определению D2T-RA по EULAR 2021
• i. Те, кто лечился в соответствии с рекомендациями EULAR и не ответил на csDMARDs после неудачи по крайней мере 2 bDMARDs/tsDMARDs с разными механизмами действия (если нет противопоказаний);
• ii. Признаки, указывающие на активное/прогрессирующее заболевание, определяемые как ≥1 из:
• a. Умеренная или более высокая активность заболевания (определенная с использованием валидированной комбинированной шкалы, включающей подсчет суставов, такой как DAS28-СОЭ > 3,2 или CDAI > 10);
• b. Клинические проявления (включая реактанты острой фазы и рентгенологические находки) и/или симптомы (связанные с суставами или другие), указывающие на активность заболевания;
• c. Невозможность снизить дозу или отменить глюкокортикоиды (<7,5 мг/день преднизона или эквивалент);
• d. Быстрое рентгенологическое прогрессирование (с признаками активного заболевания или без них);
• e. Контроль заболевания кажется адекватным по вышеуказанным критериям, но симптомы РА все еще приводят к снижению качества жизни;
• iii. Ревматолог и/или пациент считают управление симптомами и/или проявлениями проблематичным;
• 9) Неудача по крайней мере 1 csDMARD и по крайней мере 2 tsDMARDs/bDMARDs (определяется как недостаточный ответ после не менее 3 месяцев лечения);
• 10) Наличие ≥ 6 припухших суставов (на основе подсчета 66 суставов) и ≥ 6 болезненных суставов (на основе подсчета 68 суставов);
• 11) DAS28-СОЭ или DAS28-СРБ > 3,2;
• 12) Положительный результат на РФ и АЦПА.

Критерии исключения:

• 1) Получение любого другого исследуемого препарата в течение 4 недель до подписания ИС, или дата подписания ИС попадает в период 5 периодов полувыведения после последней дозы исследуемого препарата во время недавнего участия субъектов в клиническом исследовании (в зависимости от того, что длиннее);
• 2) Неконтролируемая и/или инфекция, требующая госпитализации или внутривенной антимикробной терапии (грибковая, бактериальная, вирусная или другие инфекции) в течение 4 недель до скрининга. Участники с простой инфекцией мочевыводящих путей (ИМП) и неосложненным бактериальным фарингитом, которые отвечают на текущую терапию, могут быть включены;
• 3) Активный туберкулез или неадекватно пролеченный латентный туберкулез до или во время скрининга;
• 4) Анамнез тяжелой гиперчувствительности или аллергии;
• 5) Анамнез тяжелой немедленной аллергической реакции на любой препарат, используемый в этом исследовании, включая GC012F и его эксципиенты (включая диметилсульфоксид), флударабин и циклофосфамид (применимо только к участникам, которые планируют получить лимфодеплецию), тоцилизумаб, или любой компонент исследуемого препарата, или наличие любого противопоказания, угрожающей жизни аллергии, гиперчувствительности или непереносимости к этим агентам;
• 6) Те, у кого есть воспалительное заболевание кишечника, требующее лечения, или любое клинически значимое заболевание желудочно-кишечного тракта в течение последних 5 лет;
• 7) Первичный иммунодефицит;
• 8) Сердечная недостаточность или клинически значимое заболевание сердца, включая:
• a) Застойная сердечная недостаточность функционального класса III или IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) в течение 6 месяцев до включения;
• b) Острый коронарный синдром/инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) или аортокоронарное шунтирование (АКШ) в течение ≤ 6 месяцев до включения, или любое другое клинически значимое заболевание сердца (включая неконтролируемую застойную сердечную недостаточность), или планируемое реваскуляризационное вмешательство (участники со стабильным заболеванием сердца, соответствующие критериям включения, могут быть включены);
• c) Клинически значимые аритмии (такие как желудочковая тахикардия, пациенты с фибрилляцией/трепетанием предсердий с хорошо контролируемой частотой желудочков [средняя частота сердечных сокращений в покое < 100 уд/мин] могут быть допущены на усмотрение исследователя), интервал QTc, скорректированный по формуле Фредеричи > 450 мс у мужчин или > 470 мс у женщин, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная (АВ) блокада высокой степени, или необъяснимый обморок при скрининге, не связанный с вазовагальной реакцией или дегидратацией;
• d) Неишемическая дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, сердечный амилоидоз или саркоидоз, клинически значимый аортальный стеноз или тяжелая аортальная/митральная недостаточность;
• e) Анамнез тяжелой неишемической кардиомиопатии;
• f) Неконтролируемая гипертензия.
• 9) Анамнез тяжелого респираторного заболевания или активное тяжелое респираторное заболевание, включая астму средней или более тяжелой степени или хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), интерстициальное заболевание легких или легочный фиброз;
• 10) Наличие или анамнез цирроза печени;
• 11) Наличие любого активного злокачественного новообразования или анамнез злокачественного новообразования в течение 5 лет до скрининга, за исключением: ранних стадий опухолей, получивших радикальное лечение (карцинома in situ или опухоль стадии 1 с глубиной < 1 мм и без вовлечения лимфатических узлов, неязвенная первичная меланома), базальноклеточная карцинома, плоскоклеточный рак кожи, карцинома in situ шейки матки или протоковая карцинома in situ молочной железы, получившие потенциально радикальное лечение;
• 12) Наличие клинически значимых симптомов кровотечения или определенной склонности к кровотечениям в течение 6 месяцев до скрининга, таких как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагическая язва желудка, наследственные или приобретенные склонности к кровотечениям и тромбозам (например, гемофилия, коагулопатия, спленомегалия), или получающие антикоагулянтную терапию или сопутствующие антиагреганты; Примечание: Участники с нарушением свертываемости, соответствующим любому из следующих критериев, должны быть исключены: международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5, протромбиновое время (ПТ) > 14 секунд, частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) > 45 секунд;
• 13) Клинически значимые артериальные или венозные тромботические события, такие как цереброваскулярные нарушения (внутримозговое кровоизлияние, инфаркт мозга и т.д.), тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии в течение 6 месяцев до скрининга;
• 14) Гематологические нарушения: анамнез цитопении, соответствующей диагнозу миелодиспластического синдрома (МДС); анамнез серповидноклеточной анемии или других гемоглобинопатий;
• 15) Тяжелые сопутствующие заболевания, такие как:
• a) Деменция или измененное психическое состояние с клиническими доказательствами;
• b) Анамнез любого другого заболевания центральной нервной системы или нейродегенеративного расстройства, такого как эпилепсия, судороги, паралич, афазия, инсульт, тяжелая травма головного мозга, деменция, болезнь Паркинсона или психические расстройства;
• c) Психические расстройства или психосоциальные состояния, которые могут представлять неприемлемый риск для пациентов;
• 16) Любой из следующих положительных результатов тестов:
• a) Положительный на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ);
• b) Положительный на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg); или положительный на антитела к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) с ДНК вируса гепатита B (ВГВ) выше предела обнаружения;
• c) Положительный на антитела к вирусу гепатита C (ВГС) с РНК ВГС выше предела обнаружения;
• d) Положительный на антитела к Treponema pallidum; Иммуносупрессия, включенная в это исследование, может представлять неприемлемые риски; участники с активным ВИЧ, гепатитом B (HBsAg-положительным) или вирусом гепатита C (положительным на антитела к ВГС) исключаются. Участники с анамнезом инфекции гепатита B или гепатита C допускаются при условии, что количественная ПЦР и/или тестирование нуклеиновых кислот показывают вирусную нагрузку ниже предела обнаружения. Антитела к поверхностному антигену гепатита B после вакцинации против гепатита B не считаются доказательством предшествующей инфекции.
• 17) Спленэктомия в течение 12 месяцев до подписания ИС;
• 18) Предыдущее получение терапии, направленной на CD19 и/или BCMA, или любой CAR-T-клеточной терапии, направленной на антиген;
• 19) Крупная операция в течение 8 недель до подписания ИС или планируемая операция во время исследования (за исключением участников, запланированных на операцию под местной анестезией, при условии, что операция не будет выполнена в течение 2 недель после инфузии);
• 20) Анамнез трансплантации солидных органов;
• 21) Предыдущая трансплантация костного мозга/аутологичных гемопоэтических стволовых клеток или тотальное лимфоидное облучение;
• 22) Беременные женщины или кормящие женщины, которые не согласны прекратить грудное вскармливание, мужчины или женщины-участники, которые планируют иметь детей во время исследования или в течение 2 лет после получения исследуемого лечения;
• 23) Любое состояние до скрининга, которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность субъекта, помешать интерпретации результатов исследования или препятствовать участию субъекта или соблюдению протокола.
• 24) Анамнез или текущий диагноз воспалительных заболеваний суставов, отличных от РА (включая, но не ограничиваясь: подагра, системная красная волчанка, псориатический артрит, аксиальный спондилоартрит [включая анкилозирующий спондилит и нерентгенологический аксиальный спондилоартрит], реактивный артрит, перекрестные заболевания соединительной ткани, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, фибромиалгия [с текущими активными симптомами], или любой артрит с началом до 17 лет). Анамнез вторичного синдрома Шегрена разрешен.
• 25) Диагноз синдрома Фелти;
• 26) Преднизон > 10 мг/день или эквивалентная доза в течение 1 недели до афереза;
• 27) Использование лефлуномида в течение 4 недель до афереза (Примечание: рекомендуется начать процедуру вымывания лефлуномида в соответствии с соответствующей маркировкой);
• 28) Использование других синтетических базисных противоревматических препаратов (csDMARDs) в течение 1 недели до афереза;
• 29) Использование таргетных синтетических базисных противоревматических препаратов (tsDMARDs) в течение 2 недель до афереза;
• 30) Получение терапии, направленной на CD20, в течение 6 месяцев до афереза;
• 31) Использование других биологических базисных противоревматических препаратов (bDMARDs) в течение 6 недель до афереза;
• 32) Использование опиоидных препаратов в течение 1 недели до афереза;
• 33) Получение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до афереза.