Otevřená studie přípravku GC012F u revmatoidní artritidy.

Kritéria pro zařazení:

• 1) Schopnost podepsat informovaný souhlas a ochota a schopnost dodržovat postupy studie;
• 2) Věk ≥ 18 let (nebo místní zákonný věk souhlasu v regionu, kde se studie provádí) a ≤ 75 let v době podpisu informovaného souhlasu;
• 3) Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) (ženy, které podstoupily hysterektomii nebo jsou po menopauze alespoň 2 roky, se nepovažují za ženy v reprodukčním věku) musí:
• a) Mít negativní výsledek těhotenského testu na beta-lidský choriový gonadotropin (β-hCG) v séru nebo moči potvrzený vyšetřovatelem během screeningu, protože studijní lék může představovat potenciální rizika nebo neznámé účinky na plod;
• b) Souhlasit s vyhýbáním se kojení během studie a po dobu alespoň 2 let po infuzi GC012F, nebo dokud CAR-T buňky nebudou detekovatelné dvěma po sobě jdoucími hodnoceními pomocí průtokové cytometrie (podle toho, co nastane později);
• 4) Mužští subjekty s ženskými partnery v reprodukčním věku a ženské subjekty v reprodukčním věku musí souhlasit s používáním účinných antikoncepčních metod (jako jsou orální antikoncepce, nitroděložní tělíska nebo kondomy) od začátku screeningu a po dobu alespoň 2 let po infuzi GC012F, nebo dokud CAR-T buňky nebudou detekovatelné dvěma po sobě jdoucími hodnoceními pomocí průtokové cytometrie (podle toho, co nastane později); Mužští subjekty musí souhlasit s používáním kondomů během sexuální aktivity s těhotnými ženami nebo ženami v reprodukčním věku po dobu alespoň 2 let po infuzi GC012F, i když podstoupili úspěšnou vasektomii;
• 5) Schopnost zajištění žilního přístupu vyžadovaného pro aferézu, bez kontraindikací k aferéze.
• 6) Výsledky laboratorních testů během screeningu musí splňovat následující kritéria (kromě kritérií specifických pro studované onemocnění):

Funkce orgánů a kostní dřeně:

• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 × 109/L (bez podpory růstovými faktory do 7 dnů před laboratorními testy);
• Absolutní počet lymfocytů ≥ 0,5 × 109/L;
• Hemoglobin ≥ 80 g/L (bez předtransfúze červených krvinek do 7 dnů před laboratorními testy);
• Počet trombocytů ≥ 50 × 109/L (bez předtransfúze do 7 dnů před laboratorními testy);
• Sérový imunoglobulin G (IgG) ≥ 500 mg/dL;
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN, protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN;
• Dostatečná renální, jaterní, plicní a srdeční funkce, definovaná jako:
• i. Sérová alaninaminotransferáza (ALT) a/nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × ULN;
• ii. Celkový bilirubin (TBIL) < 2 × ULN (pro subjekty s Gilbertovým syndromem, přímý bilirubin [DBIL] ≤ 1,5 × ULN);
• iii. Kreatinin ≤ 2 mg/dL nebo clearance kreatininu (odhadnuta pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 mL/min;
• iv. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45% získaná echokardiografií (ECHO) nebo multigated acquisition (MUGA) skeny (provedeno do ≤ 8 týdnů před aferézou), žádný klinicky významný důkaz perikardiálního výpotku pomocí ECHO (kromě případů způsobených RA) a žádné klinicky významné abnormální nálezy na elektrokardiogramu;
• v. Bazální saturace kyslíkem > 92% v pokojovém vzduchu;
• 7) Splňovat klasifikační kritéria ACR-EULAR 2010 pro RA;
• 8) Splňovat definici D2T-RA EULAR 2021
• i. Ti, kteří byli léčeni podle doporučení EULAR a nereagovali na csDMARDs po selhání alespoň 2 bDMARDs/tsDMARDs s různými mechanismy účinku (pokud nejsou kontraindikovány);
• ii. Známky naznačující aktivní/progresivní onemocnění, definované jako ≥1 z:
• a. Střední nebo vyšší aktivita onemocnění (stanoveno pomocí validované složené škály včetně počtu kloubů, jako je DAS28-ESR > 3,2 nebo CDAI > 10);
• b. Klinické projevy (včetně reaktantů akutní fáze a radiografických nálezů) a/nebo příznaky (spojené s klouby nebo jiné) naznačující aktivitu onemocnění;
• c. Neschopnost snížit nebo vysadit glukokortikoidy (<7,5 mg/den prednisonu nebo ekvivalent);
• d. Rychlá radiografická progrese (s nebo bez známek aktivního onemocnění);
• e. Kontrola onemocnění se jeví jako adekvátní podle výše uvedených kritérií, ale příznaky RA stále vedou ke snížení kvality života;
• iii. Revmatolog a/nebo pacient považuje zvládání příznaků a/nebo projevů za problematické;
• 9) Selhání alespoň 1 csDMARD a alespoň 2 tsDMARDs/bDMARDs (definováno jako nedostatečná odpověď po alespoň 3 měsících léčby);
• 10) Přítomnost ≥ 6 oteklých kloubů (na základě počtu 66 kloubů) a ≥ 6 bolestivých kloubů (na základě počtu 68 kloubů);
• 11) DAS28-ESR nebo DAS28-CRP > 3,2;
• 12) Pozitivita na RF i ACPA.

Kritéria pro vyloučení:

• 1) Přijetí jakéhokoli jiného zkoumaného léčiva do 4 týdnů před podpisem ICF, nebo datum podpisu ICF spadá do 5 poločasů po poslední dávce zkoumaného léčiva během nedávné účasti subjektů v klinické studii (podle toho, co je delší);
• 2) Nekontrolovaná a/nebo infekce vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antimikrobiální terapii (plísňové, bakteriální, virové nebo jiné infekce) do 4 týdnů před screeningem. Subjekty s jednoduchou infekcí močových cest (UTI) a nekomplikovanou bakteriální faryngitidou, které reagují na současnou terapii, mohou být zařazeny;
• 3) Aktivní tuberkulóza nebo nedostatečně léčená latentní tuberkulóza před nebo během screeningu;
• 4) Anamnéza těžké hypersenzitivity nebo alergie;
• 5) Anamnéza těžké okamžité alergické reakce na jakýkoli lék použitý v této studii, včetně GC012F a jeho pomocných látek (včetně dimethylsulfoxidu), fludarabinu a cyklofosfamidu (platí pouze pro subjekty, které plánují podstoupit lymfodepleci), tocilizumabu, nebo jakékoli složky studijního léčiva, nebo přítomnost jakékoli kontraindikace, život ohrožující alergie, hypersenzitivity nebo intolerance na tyto látky;
• 6) Ti, kteří mají zánětlivé onemocnění střev vyžadující léčbu nebo jakékoli klinicky významné gastrointestinální onemocnění v posledních 5 letech;
• 7) Primární imunodeficience;
• 8) Srdeční selhání nebo klinicky významné srdeční onemocnění, včetně:
• a) Funkční třída III nebo IV kongestivního srdečního selhání podle New York Heart Association (NYHA) do 6 měsíců před zařazením;
• b) Akutní koronární syndrom/infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, perkutánní koronární intervence (PCI) nebo koronární bypass (CABG) do ≤ 6 měsíců před zařazením, nebo jakékoli jiné klinicky významné srdeční onemocnění (včetně nekontrolovaného kongestivního srdečního selhání), nebo plánovaná revaskularizační intervence (subjekty se stabilním srdečním onemocněním, které splňují kritéria pro zařazení, mohou být zařazeny);
• c) Klinicky významné arytmie (jako je komorová tachykardie, pacienti s fibrilací síní/flutterem s dobře kontrolovanou komorovou frekvencí [průměrná klidová srdeční frekvence < 100 tepů/min] mohou být způsobilí na základě uvážení vyšetřovatele), QTc interval korigovaný Fredericiovým vzorcem > 450 ms u mužů nebo > 470 ms u žen, úplný blok levého raménka Tawarova, vysoký atrioventrikulární (AV) blok, nebo nevysvětlitelná synkopa při screeningu nepřisouditelná vazovagální reakci nebo dehydrataci;
• d) Neischemická dilatační kardiomyopatie, hypertrofická kardiomyopatie, srdeční amyloidóza nebo sarkoidóza, klinicky významná stenóza aortální chlopně, nebo těžká aortální/mitralní chlopňová nedostatečnost;
• e) Anamnéza těžké neischemické kardiomyopatie;
• f) Nekontrolovaná hypertenze.
• 9) Anamnéza těžkého respiračního onemocnění nebo aktivní těžké respirační onemocnění, včetně středně těžkého nebo těžšího astmatu nebo chronické obstrukční plicní nemoci (COPD), intersticiálního plicního onemocnění nebo plicní fibrózy;
• 10) Přítomnost nebo anamnéza jaterní cirhózy;
• 11) Přítomnost jakéhokoli aktivního maligního onemocnění nebo anamnéza maligního onemocnění do 5 let před screeningem, s výjimkou: časných stadií nádorů, které podstoupily kurativní léčbu (karcinom in situ nebo stádium 1 nádoru s hloubkou < 1 mm a bez postižení lymfatických uzlin, neulcerovaný primární melanom), bazocelulárního karcinomu, karcinomu dlaždicových buněk kůže, karcinomu děložního hrdla in situ, nebo duktálního karcinomu in situ prsu, který podstoupil potenciálně kurativní léčbu;
• 12) Přítomnost klinicky významných krvácivých příznaků nebo definitivní krvácivé tendence do 6 měsíců před screeningem, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragický žaludeční vřed, dědičné nebo získané krvácivé a trombocytární tendence (např. hemofilie, koagulopatie, splenomegalie), nebo užívání antikoagulační terapie nebo současných antiagregačních látek; Poznámka: Subjekty s abnormální koagulací, které splňují kterékoli z následujících kritérií, musí být vyloučeny: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5, protrombinový čas (PT) > 14 sekund, parciální tromboplastinový čas (PTT) > 45 sekund;
• 13) Klinicky významné arteriální nebo venózní trombotické události, jako jsou cerebrovaskulární poruchy (mozkové krvácení, mozkový infarkt atd.), hluboká žilní trombóza a/nebo plicní embolie do 6 měsíců před screeningem;
• 14) Hematologické poruchy: anamnéza cytopenie odpovídající diagnóze myelodysplastického syndromu (MDS); anamnéza srpkovité anémie nebo jiných hemoglobinopatií;
• 15) Těžká základní onemocnění, jako jsou:
• a) Demence nebo změněný mentální stav s klinickým důkazem;
• b) Anamnéza jakéhokoli jiného onemocnění centrálního nervového systému nebo neurodegenerativní poruchy, jako je epilepsie, záchvat, paralýza, afázie, cévní mozková příhoda, těžké poškození mozku, demence, Parkinsonova choroba nebo psychiatrické poruchy;
• c) Psychiatrické poruchy nebo psychosociální stavy, které mohou představovat nepřijatelné riziko pro pacienty;
• 16) Jakýkoli z následujících pozitivních výsledků testů:
• a) Pozitivita na protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV);
• b) Pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg); nebo pozitivita na protilátky proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s DNA viru hepatitidy B (HBV) nad detekčním limitem;
• c) Pozitivita na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) s RNA HCV nad detekčním limitem;
• d) Pozitivita na protilátky proti Treponema pallidum; Imunosuprese zahrnutá v této studii může představovat nepřijatelná rizika; subjekty s aktivní HIV, hepatitidou B (HBsAg-pozitivní) nebo virem hepatitidy C (protilátky proti HCV-pozitivní) jsou vyloučeny. Subjekty s anamnézou infekce hepatitidou B nebo hepatitidou C jsou povoleny za předpokladu, že kvantitativní PCR a/nebo testování nukleových kyselin ukazují virové nálože pod detekčním limitem. Protilátky proti povrchovému antigenu hepatitidy B po očkování proti hepatitidě B se nepovažují za důkaz předchozí infekce.
• 17) Splenektomie do 12 měsíců před podpisem ICF;
• 18) Předchozí podání terapie cílené na CD19 a/nebo BCMA nebo jakékoli terapie CAR-T buňkami cílené na antigen;
• 19) Velký chirurgický zákrok do 8 týdnů před podpisem ICF nebo plánovaný chirurgický zákrok během studie (kromě subjektů naplánovaných na chirurgický zákrok v lokální anestezii za předpokladu, že zákrok nebude proveden do 2 týdnů po infuzi);
• 20) Anamnéza transplantace solidního orgánu;
• 21) Předchozí transplantace kostní dřeně/autologních hematopoetických kmenových buněk nebo celková lymfoidní ozařování;
• 22) Těhotné ženy nebo kojící ženy, které nesouhlasí s ukončením kojení, mužští nebo ženští subjekty, kteří plánují mít děti během studie nebo do 2 let po přijetí studijní léčby;
• 23) Jakýkoli stav před screeningem, který podle úsudku vyšetřovatele může ohrozit bezpečnost subjektu, narušit interpretaci výsledků studie, nebo bránit účasti subjektu nebo dodržování protokolu.
• 24) Anamnéza nebo současná diagnóza zánětlivých kloubních onemocnění jiných než RA (včetně, ale neomezující se na: dnu, systémový lupus erythematodes, psoriatickou artritidu, axiální spondylartritidu [včetně ankylozující spondylitidy a neradiografické axiální spondylartritidy], reaktivní artritidu, překryvné onemocnění pojivové tkáně, sklerodermii, polymyositidu, dermatomyositidu, fibromyalgii [s aktuálními aktivními příznaky], nebo jakoukoli artritidu s nástupem před 17. rokem věku). Anamnéza sekundárního Sjögrenova syndromu je povolena.
• 25) Diagnóza Feltyho syndromu;
• 26) Prednison > 10 mg/den nebo ekvivalentní dávka do 1 týdne před aferézou;
• 27) Užívání leflunomidu do 4 týdnů před aferézou (Poznámka: doporučuje se zahájit postup vyplavení leflunomidu podle příslušného označení);
• 28) Užívání jiných konvenčních syntetických chorobu modifikujících antirevmatik (csDMARDs) do 1 týdne před aferézou;
• 29) Užívání cílených syntetických chorobu modifikujících antirevmatik (tsDMARDs) do 2 týdnů před aferézou;
• 30) Přijetí terapie cílené na CD20 do 6 měsíců před aferézou;
• 31) Užívání jiných biologických chorobu modifikujících antirevmatik (bDMARDs) do 6 týdnů před aferézou;
• 32) Užívání opioidních léků do 1 týdne před aferézou;
• 33) Přijetí živé atenuované vakcíny do 4 týdnů před aferézou.