Un estudio abierto de GC012F en artritis reumatoide.

Criterios de inclusión:

• 1) Capaz de firmar el formulario de consentimiento informado y dispuesto y capaz de cumplir con los procedimientos del estudio;
• 2) Edad ≥ 18 años (o la edad legal de consentimiento en la región donde se realiza el estudio) y ≤ 75 años en el momento de firmar el formulario de consentimiento informado;
• 3) Las mujeres con potencial de procrear (MCP) (las mujeres que se han sometido a una histerectomía o han estado en la menopausia durante al menos 2 años no se consideran con potencial de procrear) deben:
• a) Tener un resultado negativo de la prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (β-hCG) en suero u orina confirmado por el investigador durante la selección, ya que el fármaco del estudio puede presentar riesgos potenciales o efectos desconocidos para el feto;
• b) Aceptar evitar la lactancia materna durante el estudio y durante al menos 2 años después de la infusión de GC012F, o hasta que las células CAR-T sean indetectables mediante dos evaluaciones consecutivas utilizando citometría de flujo (lo que ocurra más tarde);
• 4) Los sujetos masculinos con parejas femeninas con potencial de procrear y las sujetos femeninas con potencial de procrear deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces (como anticonceptivos orales, dispositivos intrauterinos o preservativos) desde el inicio de la selección y durante al menos 2 años después de la infusión de GC012F, o hasta que las células CAR-T sean indetectables mediante dos evaluaciones consecutivas utilizando citometría de flujo (lo que ocurra más tarde); Los sujetos masculinos deben aceptar usar preservativos durante la actividad sexual con mujeres embarazadas o mujeres con potencial de procrear durante al menos 2 años después de la infusión de GC012F, incluso si se han sometido a una vasectomía exitosa;
• 5) Capaz de establecer acceso venoso requerido para la aféresis, sin contraindicaciones para la aféresis.
• 6) Los resultados de las pruebas de laboratorio durante la selección deben cumplir los siguientes criterios (excluyendo los criterios específicos de la enfermedad en estudio):

Función de órganos y médula ósea:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.0 × 10⁹/L (sin soporte de factores de crecimiento dentro de los 7 días previos a las pruebas de laboratorio);
• Recuento absoluto de linfocitos ≥ 0.5 × 10⁹/L;
• Hemoglobina ≥ 80 g/L (sin transfusión previa de glóbulos rojos dentro de los 7 días previos a las pruebas de laboratorio);
• Recuento de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L (sin transfusión previa dentro de los 7 días previos a las pruebas de laboratorio);
• Inmunoglobulina G (IgG) sérica ≥ 500 mg/dL;
• Tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) ≤ 1.5 × LSN, tiempo de protrombina (TP) ≤ 1.5 × LSN;
• Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada, definida como:
• i. Alanina aminotransferasa (ALT) sérica y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 × LSN;
• ii. Bilirrubina total (BT) < 2 × LSN (para sujetos con síndrome de Gilbert, bilirrubina directa [BD] ≤ 1.5 × LSN);
• iii. Creatinina ≤ 2 mg/dL o aclaramiento de creatinina (estimado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
• iv. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45% obtenida con ecocardiografía (ECO) o gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) (realizada dentro de ≤ 8 semanas antes de la aféresis), sin evidencia clínicamente significativa de derrame pericárdico por ECO (excepto en casos causados por AR), y sin hallazgos anormales clínicamente significativos en el electrocardiograma;
• v. Saturación de oxígeno basal > 92% en aire ambiente;
• 7) Cumplir con los criterios de clasificación ACR-EULAR 2010 para AR;
• 8) Cumplir con la definición EULAR 2021 de AR-D2T
• i. Aquellos que han sido tratados según las guías EULAR y no respondieron a FARMEcs después del fracaso de al menos 2 FARMEbi/FARMEts con diferentes mecanismos de acción (a menos que esté contraindicado);
• ii. Signos que sugieren enfermedad activa/progresiva, definidos como ≥1 de:
• a. Actividad de la enfermedad moderada o superior (determinada utilizando una escala compuesta validada que incluye recuentos articulares, como DAS28-VSG > 3.2 o CDAI > 10);
• b. Manifestaciones clínicas (incluyendo reactantes de fase aguda y hallazgos radiográficos) y/o síntomas (relacionados con las articulaciones u otros) que indiquen actividad de la enfermedad;
• c. Incapacidad para reducir o suspender glucocorticoides (<7.5 mg/día de prednisona o equivalente);
• d. Progresión radiográfica rápida (con o sin signos de enfermedad activa);
• e. El control de la enfermedad parece adecuado según los criterios anteriores, pero los síntomas de AR aún resultan en una calidad de vida reducida;
• iii. El reumatólogo y/o el paciente considera que el manejo de los síntomas y/o manifestaciones es problemático;
• 9) Fracaso de al menos 1 FARMEcs y al menos 2 FARMEts/FARMEbi (definido como respuesta insuficiente después de al menos 3 meses de tratamiento);
• 10) Presencia de ≥ 6 articulaciones hinchadas (basado en el recuento de 66 articulaciones) y ≥ 6 articulaciones dolorosas (basado en el recuento de 68 articulaciones);
• 11) Un DAS28-VSG o DAS28-PCR > 3.2;
• 12) Positivo para FR y ACPA.

Criterios de exclusión:

• 1) Recepción de cualquier otro fármaco en investigación dentro de las 4 semanas previas a la firma del FCI, o la fecha de firma del FCI cae dentro de las 5 vidas medias después de la última dosis del fármaco en investigación durante la participación reciente de los sujetos en un estudio clínico (lo que sea más largo);
• 2) Infección no controlada y/o que requiera hospitalización o terapia antimicrobiana intravenosa (infecciones fúngicas, bacterianas, virales u otras) dentro de las 4 semanas previas a la selección. Los sujetos con infección urinaria simple (IU) y faringitis bacteriana no complicada que respondan a la terapia actual pueden ser incluidos;
• 3) Tuberculosis activa o tuberculosis latente inadecuadamente tratada antes o durante la selección;
• 4) Antecedentes de hipersensibilidad o alergia severa;
• 5) Antecedentes de reacción alérgica inmediata severa a cualquier fármaco utilizado en este estudio, incluido GC012F y sus excipientes (incluido dimetilsulfóxido), fludarabina y ciclofosfamida (aplicable solo a sujetos que planean recibir linfodepleción), tocilizumab, o cualquier componente del fármaco del estudio, o presencia de cualquier contraindicación, alergia potencialmente mortal, hipersensibilidad o intolerancia a estos agentes;
• 6) Aquellos que tienen enfermedad inflamatoria intestinal que requiera tratamiento o cualquier enfermedad gastrointestinal clínicamente significativa dentro de los últimos 5 años;
• 7) Inmunodeficiencia primaria;
• 8) Insuficiencia cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, incluyendo:
• a) Insuficiencia cardíaca congestiva clase funcional III o IV de la New York Heart Association (NYHA) dentro de los 6 meses previos al ingreso;
• b) Síndrome coronario agudo/infarto de miocardio, angina inestable, intervención coronaria percutánea (ICP) o cirugía de revascularización coronaria (CRC) dentro de ≤ 6 meses previos al ingreso, o cualquier otra enfermedad cardíaca clínicamente significativa (incluyendo insuficiencia cardíaca congestiva no controlada), o intervención de revascularización planificada (los sujetos con enfermedad cardíaca estable que cumplan los criterios de inclusión pueden ser incluidos);
• c) Arritmias clínicamente significativas (como taquicardia ventricular, los pacientes con fibrilación auricular/flutter con frecuencia ventricular bien controlada [frecuencia cardíaca media en reposo < 100 lpm] pueden ser elegibles a discreción del investigador), intervalo QTc corregido por la fórmula de Fredericia > 450 ms en hombres o > 470 ms en mujeres, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular (AV) de alto grado, o síncope inexplicable en la selección no atribuible a respuesta vasovagal o deshidratación;
• d) Miocardiopatía dilatada no isquémica, miocardiopatía hipertrófica, amiloidosis cardíaca o sarcoidosis, estenosis aórtica clínicamente significativa, o incompetencia aórtica/mitral severa;
• e) Antecedentes de miocardiopatía no isquémica severa;
• f) Hipertensión no controlada.
• 9) Antecedentes de enfermedad respiratoria severa o enfermedad respiratoria severa activa, incluyendo asma moderada o más severa o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar;
• 10) Presencia o antecedentes de cirrosis hepática;
• 11) Presencia de cualquier malignidad activa o antecedentes de malignidad dentro de los 5 años previos a la selección, con la excepción de: tumores en etapa temprana que han recibido tratamiento curativo (carcinoma in situ o tumor en estadio 1 con profundidad < 1 mm y sin afectación ganglionar, melanoma primario no ulcerado), carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas cutáneo, carcinoma cervical in situ, o carcinoma ductal in situ de mama que ha recibido tratamiento potencialmente curativo;
• 12) Presencia de síntomas de sangrado clínicamente significativos o tendencia hemorrágica definida dentro de los 6 meses previos a la selección, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, tendencias hemorrágicas y trombóticas hereditarias o adquiridas (p. ej., hemofilia, coagulopatía, esplenomegalia), o están recibiendo terapia anticoagulante o agentes antiplaquetarios concomitantes; Nota: Los sujetos con coagulación anormal que cumplan cualquiera de los siguientes criterios deben ser excluidos: relación internacional normalizada (INR) > 1.5, tiempo de protrombina (TP) > 14 segundos, tiempo de tromboplastina parcial (TTP) > 45 segundos;
• 13) Eventos trombóticos arteriales o venosos clínicamente significativos como trastornos cerebrovasculares (hemorragia cerebral, infarto cerebral, etc.), trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar dentro de los 6 meses previos a la selección;
• 14) Trastornos hematológicos: antecedentes de citopenia consistente con diagnóstico de síndrome mielodisplásico (SMD); antecedentes de anemia de células falciformes u otras hemoglobinopatías;
• 15) Enfermedades subyacentes severas, tales como:
• a) Demencia o estado mental alterado con evidencia clínica;
• b) Antecedentes de cualquier otra enfermedad del sistema nervioso central o trastorno neurodegenerativo, como epilepsia, convulsiones, parálisis, afasia, accidente cerebrovascular, lesión cerebral severa, demencia, enfermedad de Parkinson o trastornos psiquiátricos;
• c) Trastornos psiquiátricos o condiciones psicosociales que puedan representar un riesgo inaceptable para los pacientes;
• 16) Cualquiera de los siguientes resultados de prueba positivos:
• a) Positivo para anticuerpos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
• b) Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivo; o anticuerpo del núcleo de la hepatitis B (HBcAb) positivo con ADN del virus de la hepatitis B (VHB) por encima del límite de detección;
• c) Anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) positivo con ARN del VHC por encima del límite de detección;
• d) Anticuerpo de Treponema pallidum positivo; La inmunosupresión incluida en este estudio puede presentar riesgos inaceptables; los sujetos con VIH activo, hepatitis B (HBsAg positivo) o virus de la hepatitis C (anticuerpo VHC positivo) están excluidos. Se permiten sujetos con antecedentes de infección por hepatitis B o hepatitis C, siempre que la PCR cuantitativa y/o las pruebas de ácidos nucleicos muestren cargas virales por debajo del límite de detección. Los anticuerpos de superficie de la hepatitis B después de la vacunación contra la hepatitis B no se consideran evidencia de infección previa.
• 17) Esplenectomía dentro de los 12 meses previos a la firma del FCI;
• 18) Recepción previa de terapia dirigida a CD19 y/o BCMA o cualquier terapia con células CAR-T dirigida a antígenos;
• 19) Cirugía mayor dentro de las 8 semanas previas a la firma del FCI o cirugía planificada durante el estudio (excepto para sujetos programados para cirugía con anestesia local, siempre que la cirugía no se realice dentro de las 2 semanas posteriores a la infusión);
• 20) Antecedentes de trasplante de órgano sólido;
• 21) Trasplante previo de médula ósea/células madre hematopoyéticas autólogas o irradiación linfoide total;
• 22) Mujeres embarazadas o lactantes que no acepten suspender la lactancia, sujetos masculinos o femeninos que planeen tener hijos durante el estudio o dentro de los 2 años posteriores a recibir el tratamiento del estudio;
• 23) Cualquier condición previa a la selección que, en el criterio del investigador, pueda comprometer la seguridad del sujeto, interferir con la interpretación de los resultados del estudio, o impedir la participación del sujeto o el cumplimiento del protocolo.
• 24) Antecedentes o diagnóstico actual de enfermedades articulares inflamatorias distintas de la AR (incluyendo pero no limitado a: gota, lupus eritematoso sistémico, artritis psoriásica, espondiloartritis axial [incluyendo espondilitis anquilosante y espondiloartritis axial no radiográfica], artritis reactiva, enfermedades del tejido conectivo superpuestas, esclerodermia, polimiositis, dermatomiositis, fibromialgia [con síntomas activos actuales], o cualquier artritis con inicio antes de los 17 años). Se permiten antecedentes de síndrome de Sjögren secundario.
• 25) Diagnóstico de síndrome de Felty;
• 26) Prednisona > 10 mg/día o dosis equivalente dentro de 1 semana antes de la aféresis;
• 27) Uso de leflunomida dentro de las 4 semanas previas a la aféresis (Nota: se recomienda que se inicie un procedimiento de lavado de leflunomida siguiendo el etiquetado correspondiente);
• 28) Uso de otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos convencionales (FARMEcs) dentro de 1 semana antes de la aféresis;
• 29) Uso de fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad sintéticos dirigidos (FARMEts) dentro de 2 semanas antes de la aféresis;
• 30) Recepción de terapia dirigida a CD20 dentro de los 6 meses previos a la aféresis;
• 31) Uso de otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos (FARMEbi) dentro de las 6 semanas previas a la aféresis;
• 32) Uso de medicamentos opioides dentro de 1 semana antes de la aféresis;
• 33) Recepción de vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas a la aféresis.