Uno studio in aperto di GC012F nell'artrite reumatoide.

Criteri di inclusione:

• 1) In grado di firmare il modulo di consenso informato e disposto e in grado di rispettare le procedure dello studio;
• 2) Età ≥ 18 anni (o l'età legale di consenso nella regione in cui viene condotto lo studio) e ≤ 75 anni al momento della firma del modulo di consenso informato;
• 3) Donne in età fertile (WOCBP) (le donne che hanno subito isterectomia o sono in postmenopausa da almeno 2 anni non sono considerate in età fertile) devono:
• a) Avere un risultato negativo del test di gravidanza sierico o urinario per la gonadotropina corionica umana beta (β-hCG) confermato dallo sperimentatore durante lo screening, poiché il farmaco dello studio può comportare potenziali rischi o effetti sconosciuti per il feto;
• b) Accettare di evitare l'allattamento al seno durante lo studio e per almeno 2 anni dopo l'infusione di GC012F, o fino a quando le cellule CAR-T diventano non rilevabili mediante due valutazioni consecutive con citometria a flusso (quale si verifichi per ultima);
• 4) I soggetti maschi con partner femminili in età fertile e i soggetti femminili in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci (come contraccettivi orali, dispositivi intrauterini o preservativi) dall'inizio dello screening e per almeno 2 anni dopo l'infusione di GC012F, o fino a quando le cellule CAR-T diventano non rilevabili mediante due valutazioni consecutive con citometria a flusso (quale si verifichi per ultima); I soggetti maschi devono accettare di utilizzare preservativi durante l'attività sessuale con donne in gravidanza o in età fertile per almeno 2 anni dopo l'infusione di GC012F, anche se hanno subito vasectomia con successo;
• 5) In grado di stabilire l'accesso venoso richiesto per l'aferesi, senza controindicazioni all'aferesi.
• 6) I risultati degli esami di laboratorio durante lo screening devono soddisfare i seguenti criteri (esclusi i criteri specifici per la malattia oggetto di studio):

Funzione d'organo e midollo osseo:

• Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1,0 × 109/L (nessun supporto con fattori di crescita entro 7 giorni prima degli esami di laboratorio);
• Conteggio assoluto dei linfociti ≥ 0,5 × 109/L;
• Emoglobina ≥ 80 g/L (nessuna pre-trasfusione di globuli rossi entro 7 giorni prima degli esami di laboratorio);
• Conta piastrinica ≥ 50 × 109/L (nessuna pre-trasfusione entro 7 giorni prima degli esami di laboratorio);
• Immunoglobulina G sierica (IgG) ≥ 500 mg/dL;
• Tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤ 1,5 × ULN, tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
• Adeguata funzione renale, epatica, polmonare e cardiaca, definita come:
• i. Alanina aminotransferasi sierica (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × ULN;
• ii. Bilirubina totale (TBIL) < 2 × ULN (per i soggetti con sindrome di Gilbert, bilirubina diretta [DBIL] ≤ 1,5 × ULN);
• iii. Creatinina ≤ 2 mg/dL o clearance della creatinina (stimata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
• iv. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45% ottenuta con ecocardiografia (ECHO) o scansioni multigated acquisition (MUGA) (eseguite entro ≤ 8 settimane prima dell'aferesi), nessuna evidenza clinicamente significativa di versamento pericardico mediante ECHO (tranne i casi causati da RA) e nessun reperto elettrocardiografico clinicamente significativo;
• v. Saturazione basale di ossigeno > 92% in aria ambiente;
• 7) Soddisfare i criteri di classificazione ACR-EULAR 2010 per RA;
• 8) Soddisfare la definizione EULAR 2021 di D2T-RA
• i. Coloro che sono stati trattati secondo le linee guida EULAR e non hanno risposto ai csDMARD dopo il fallimento di almeno 2 bDMARDs/tsDMARDs con meccanismi d'azione diversi (a meno che non controindicati);
• ii. Segni suggestivi di malattia attiva/progressiva, definiti come ≥1 di:
• a. Attività di malattia moderata o superiore (determinata utilizzando una scala composita validata che include il conteggio articolare, come DAS28-ESR > 3,2 o CDAI > 10);
• b. Manifestazioni cliniche (inclusi i reagenti di fase acuta e i reperti radiografici) e/o sintomi (articolari o altri) che indicano attività di malattia;
• c. Incapacità di ridurre o interrompere i glucocorticoidi (<7,5 mg/giorno di prednisone o equivalente);
• d. Progressione radiografica rapida (con o senza segni di malattia attiva);
• e. Il controllo della malattia appare adeguato secondo i criteri sopra, ma i sintomi di RA comportano comunque una ridotta qualità della vita;
• iii. Reumatologo e/o paziente considera problematica la gestione dei sintomi e/o delle manifestazioni;
• 9) Fallimento di almeno 1 csDMARD e almeno 2 tsDMARDs/bDMARDs (definito come risposta insufficiente dopo almeno 3 mesi di trattamento);
• 10) Presenza di ≥ 6 articolazioni gonfie (basato sul conteggio di 66 articolazioni) e ≥ 6 articolazioni doloranti (basato sul conteggio di 68 articolazioni);
• 11) Un DAS28-ESR o DAS28-CRP > 3,2;
• 12) Positività per RF e ACPA.

Criteri di esclusione:

• 1) Ricezione di qualsiasi altro farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della firma dell'ICF, o la data di firma dell'ICF cade entro 5 emivite dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale durante la recente partecipazione dei soggetti a uno studio clinico (quale sia più lungo);
• 2) Infezione non controllata e/o che richiede ospedalizzazione o terapia antimicrobica endovenosa (infezioni fungine, batteriche, virali o altre) entro 4 settimane prima dello screening. Soggetti con infezione del tratto urinario semplice (UTI) e faringite batterica non complicata che rispondono alla terapia attuale possono essere arruolati;
• 3) Tubercolosi attiva o tubercolosi latente non adeguatamente trattata prima o durante lo screening;
• 4) Storia di ipersensibilità grave o allergia;
• 5) Storia di reazione allergica immediata grave a qualsiasi farmaco utilizzato in questo studio, inclusi GC012F e i suoi eccipienti (incluso dimetilsolfossido), fludarabina e ciclofosfamide (applicabile solo ai soggetti che pianificano di ricevere linfodeplezione), tocilizumab, o qualsiasi componente del farmaco dello studio, o presenza di qualsiasi controindicazione, allergia pericolosa per la vita, ipersensibilità o intolleranza a questi agenti;
• 6) Coloro che hanno malattia infiammatoria intestinale che richiede trattamento o qualsiasi malattia gastrointestinale clinicamente significativa negli ultimi 5 anni;
• 7) Immunodeficienza primaria;
• 8) Insufficienza cardiaca o malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa:
• a) Insufficienza cardiaca congestizia di classe funzionale III o IV della New York Heart Association (NYHA) entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
• b) Sindrome coronarica acuta/infarto miocardico, angina instabile, intervento coronarico percutaneo (PCI) o bypass coronarico (CABG) entro ≤ 6 mesi prima dell'arruolamento, o qualsiasi altra malattia cardiaca clinicamente significativa (inclusa insufficienza cardiaca congestizia non controllata), o intervento di rivascolarizzazione pianificato (soggetti con malattia cardiaca stabile che soddisfano i criteri di inclusione possono essere arruolati);
• c) Aritmie clinicamente significative (come tachicardia ventricolare, pazienti con fibrillazione/flutter atriale con frequenza ventricolare ben controllata [frequenza cardiaca media a riposo < 100 bpm] possono essere eleggibili a discrezione dello sperimentatore), intervallo QTc corretto con la formula di Fredericia > 450 ms nei maschi o > 470 ms nelle femmine, blocco di branca sinistra completo, blocco atrioventricolare (AV) di alto grado, o sincope inspiegabile allo screening non attribuibile a risposta vasovagale o disidratazione;
• d) Cardiomiopatia dilatativa non ischemica, cardiomiopatia ipertrofica, amiloidosi cardiaca o sarcoidosi, stenosi aortica clinicamente significativa, o insufficienza aortica/mitralica grave;
• e) Storia di cardiomiopatia non ischemica grave;
• f) Ipertensione non controllata.
• 9) Storia di malattia respiratoria grave o malattia respiratoria grave attiva, inclusa asma moderata o più grave o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), malattia polmonare interstiziale o fibrosi polmonare;
• 10) Presenza o storia di cirrosi epatica;
• 11) Presenza di qualsiasi neoplasia maligna attiva o storia di neoplasia maligna entro 5 anni prima dello screening, con eccezione di: tumori in stadio precoce che hanno ricevuto trattamento curativo (carcinoma in situ o tumore di stadio 1 con profondità < 1 mm e nessun coinvolgimento linfonodale, melanoma primario non ulcerato), carcinoma basocellulare, carcinoma squamocellulare cutaneo, carcinoma in situ della cervice, o carcinoma duttale in situ della mammella che ha ricevuto trattamento potenzialmente curativo;
• 12) Presenza di sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o tendenza emorragica definita entro 6 mesi prima dello screening, come sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica emorragica, tendenze emorragiche e trombotiche ereditarie o acquisite (es. emofilia, coagulopatia, splenomegalia), o che stanno ricevendo terapia anticoagulante o agenti antiaggreganti concomitanti; Nota: Soggetti con coagulazione anormale che soddisfa uno qualsiasi dei seguenti criteri devono essere esclusi: rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5, tempo di protrombina (PT) > 14 secondi, tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 45 secondi;
• 13) Eventi trombotici arteriosi o venosi clinicamente significativi come disturbi cerebrovascolari (emorragia cerebrale, infarto cerebrale, ecc.), trombosi venosa profonda e/o embolia polmonare entro 6 mesi prima dello screening;
• 14) Disordini ematologici: storia di citopenia coerente con diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS); storia di anemia falciforme o altre emoglobinopatie;
• 15) Malattie di base gravi, come:
• a) Demenza o stato mentale alterato con evidenza clinica;
• b) Storia di qualsiasi altra malattia del sistema nervoso centrale o disturbo neurodegenerativo, come epilessia, convulsioni, paralisi, afasia, ictus, grave lesione cerebrale, demenza, malattia di Parkinson o disturbi psichiatrici;
• c) Disturbi psichiatrici o condizioni psicosociali che possono comportare rischi inaccettabili per i pazienti;
• 16) Uno qualsiasi dei seguenti risultati positivi dei test:
• a) Positività per anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV);
• b) Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo; o anticorpo contro il core dell'epatite B (HBcAb) positivo con DNA del virus dell'epatite B (HBV) sopra il limite di rilevamento;
• c) Anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) positivo con RNA dell'HCV sopra il limite di rilevamento;
• d) Anticorpo del Treponema pallidum positivo; L'immunosoppressione inclusa in questo studio può comportare rischi inaccettabili; soggetti con HIV attivo, epatite B (HBsAg-positivo) o virus dell'epatite C (anticorpo HCV-positivo) sono esclusi. Soggetti con storia di infezione da epatite B o epatite C sono ammessi, purché la PCR quantitativa e/o il test degli acidi nucleici mostrino cariche virali al di sotto del limite di rilevamento. Gli anticorpi di superficie dell'epatite B dopo vaccinazione per l'epatite B non sono considerati come evidenza di infezione precedente.
• 17) Splenectomia entro 12 mesi prima della firma dell'ICF;
• 18) Precedente ricezione di terapia mirata a CD19 e/o BCMA o qualsiasi terapia con cellule CAR-T mirate all'antigene;
• 19) Intervento chirurgico maggiore entro 8 settimane prima della firma dell'ICF o intervento chirurgico pianificato durante lo studio (tranne per soggetti programmati per intervento chirurgico in anestesia locale, purché l'intervento non venga eseguito entro 2 settimane dopo l'infusione);
• 20) Storia di trapianto di organo solido;
• 21) Precedente trapianto di midollo osseo/cellule staminali ematopoietiche autologhe o irradiazione linfatica totale;
• 22) Donne in gravidanza o donne che allattano e non accettano di interrompere l'allattamento, soggetti maschi o femminili che pianificano di avere figli durante lo studio o entro 2 anni dopo aver ricevuto il trattamento dello studio;
• 23) Qualsiasi condizione prima dello screening che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la sicurezza del soggetto, interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio o impedire la partecipazione del soggetto o la conformità al protocollo.
• 24) Storia o diagnosi attuale di malattie articolari infiammatorie diverse da RA (incluso ma non limitato a: gotta, lupus eritematoso sistemico, artrite psoriasica, spondiloartrite assiale [inclusa spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica], artrite reattiva, malattie del tessuto connettivo sovrapposte, sclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, fibromialgia [con sintomi attivi attuali] o qualsiasi artrite con esordio prima dei 17 anni). È permessa una storia di sindrome di Sjögren secondaria.
• 25) Diagnosi di sindrome di Felty;
• 26) Prednisone > 10 mg/giorno o dose equivalente entro 1 settimana prima dell'aferesi;
• 27) Uso di leflunomide entro 4 settimane prima dell'aferesi (Nota: si raccomanda di avviare una procedura di washout per leflunomide seguendo l'etichettatura corrispondente);
• 28) Uso di altri farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetici convenzionali (csDMARDs) entro 1 settimana prima dell'aferesi;
• 29) Uso di farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetici mirati (tsDMARDs) entro 2 settimane prima dell'aferesi;
• 30) Ricezione di terapia mirata a CD20 entro 6 mesi prima dell'aferesi;
• 31) Uso di altri farmaci antireumatici modificanti la malattia biologici (bDMARDs) entro 6 settimane prima dell'aferesi;
• 32) Uso di farmaci oppioidi entro 1 settimana prima dell'aferesi;
• 33) Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'aferesi.