Une étude ouverte de GC012F dans la polyarthrite rhumatoïde.

Critères d'inclusion :

• 1) Capable de signer le formulaire de consentement éclairé et disposé et apte à respecter les procédures de l'étude ;
• 2) Âge ≥ 18 ans (ou l'âge légal du consentement dans la région où l'étude est menée) et ≤ 75 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé ;
• 3) Les femmes en âge de procréer (FEP) (les femmes ayant subi une hystérectomie ou étant ménopausées depuis au moins 2 ans ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer) doivent :
• a) Avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique ou urinaire de la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (β-hCG) confirmé par l'investigateur lors du dépistage, car le médicament de l'étude peut présenter des risques potentiels ou des effets inconnus pour le fœtus ;
• b) Accepter d'éviter l'allaitement pendant l'étude et pendant au moins 2 ans après la perfusion de GC012F, ou jusqu'à ce que les cellules CAR-T deviennent indétectables par deux évaluations consécutives utilisant la cytométrie en flux (selon la date la plus tardive) ;
• 4) Les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer et les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces (telles que les contraceptifs oraux, les dispositifs intra-utérins ou les préservatifs) à partir du début du dépistage et pendant au moins 2 ans après la perfusion de GC012F, ou jusqu'à ce que les cellules CAR-T deviennent indétectables par deux évaluations consécutives utilisant la cytométrie en flux (selon la date la plus tardive) ; Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels avec des femmes enceintes ou des femmes en âge de procréer pendant au moins 2 ans après la perfusion de GC012F, même s'ils ont subi une vasectomie réussie ;
• 5) Capable d'établir un accès veineux requis pour l'aphérèse, sans contre-indications à l'aphérèse.
• 6) Les résultats des tests de laboratoire pendant le dépistage doivent répondre aux critères suivants (à l'exclusion des critères spécifiques à la maladie étudiée) :

Fonction des organes et de la moelle osseuse :

• Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,0 × 10⁹/L (sans support de facteur de croissance dans les 7 jours précédant les tests de laboratoire) ;
• Numération absolue des lymphocytes ≥ 0,5 × 10⁹/L ;
• Hémoglobine ≥ 80 g/L (pas de pré-transfusion de globules rouges dans les 7 jours précédant les tests de laboratoire) ;
• Numération plaquettaire ≥ 50 × 10⁹/L (pas de pré-transfusion dans les 7 jours précédant les tests de laboratoire) ;
• Immunoglobuline G sérique (IgG) ≥ 500 mg/dL ;
• Temps de céphaline activée (TCA) ≤ 1,5 × LSN, temps de prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN ;
• Fonction rénale, hépatique, pulmonaire et cardiaque adéquate, définie comme :
• i. Alanine aminotransférase sérique (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN ;
• ii. Bilirubine totale (BT) < 2 × LSN (pour les sujets atteints du syndrome de Gilbert, bilirubine directe [BD] ≤ 1,5 × LSN) ;
• iii. Créatinine ≤ 2 mg/dL ou clairance de la créatinine (estimée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min ;
• iv. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 45 % obtenue par échocardiographie (ECHO) ou scintigraphie de l'acquisition multigate (MUGA) (réalisée dans ≤ 8 semaines avant l'aphérèse), aucune preuve cliniquement significative d'épanchement péricardique par ECHO (sauf pour les cas causés par la PR), et aucun résultat anormal cliniquement significatif à l'électrocardiogramme ;
• v. Saturation en oxygène de base > 92 % en air ambiant ;
• 7) Répondre aux critères de classification ACR-EULAR 2010 pour la PR ;
• 8) Répondre à la définition EULAR 2021 de la PR-D2T
• i. Ceux qui ont été traités selon les directives EULAR et n'ont pas répondu aux csDMARD après l'échec d'au moins 2 bDMARDs/tsDMARDs avec des mécanismes d'action différents (sauf contre-indication) ;
• ii. Signes suggérant une maladie active/évolutive, définis comme ≥1 de :
• a. Activité de la maladie modérée ou supérieure (déterminée à l'aide d'une échelle composite validée incluant le décompte articulaire, telle que DAS28-ESR > 3,2 ou CDAI > 10) ;
• b. Manifestations cliniques (y compris les réactifs de phase aiguë et les résultats radiographiques) et/ou symptômes (articulaires ou autres) indiquant une activité de la maladie ;
• c. Incapacité à réduire ou arrêter les glucocorticoides (< 7,5 mg/jour de prednisone ou équivalent) ;
• d. Progression radiographique rapide (avec ou sans signes de maladie active) ;
• e. Le contrôle de la maladie semble adéquat selon les critères ci-dessus, mais les symptômes de la PR entraînent toujours une réduction de la qualité de vie ;
• iii. Le rhumatologue et/ou le patient considère que la gestion des symptômes et/ou des manifestations est problématique ;
• 9) Échec d'au moins 1 csDMARD et d'au moins 2 tsDMARDs/bDMARDs (défini comme une réponse insuffisante après au moins 3 mois de traitement) ;
• 10) Présence d'au moins 6 articulations gonflées (basé sur le décompte de 66 articulations) et d'au moins 6 articulations douloureuses (basé sur le décompte de 68 articulations) ;
• 11) Un DAS28-ESR ou DAS28-CRP > 3,2 ;
• 12) Positif à la fois pour le FR et l'ACPA.

Critères d'exclusion :

• 1) Administration de tout autre médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la signature du FCE, ou la date de signature du FCE se situe dans les 5 demi-vies après la dernière dose du médicament expérimental lors de la participation récente des sujets à une étude clinique (selon la période la plus longue) ;
• 2) Infection non contrôlée et/ou nécessitant une hospitalisation ou une thérapie antimicrobienne intraveineuse (infections fongiques, bactériennes, virales ou autres) dans les 4 semaines précédant le dépistage. Les sujets avec une infection urinaire simple (IU) et une pharyngite bactérienne non compliquée qui répondent au traitement actuel peuvent être inclus ;
• 3) Tuberculose active ou tuberculose latente insuffisamment traitée avant ou pendant le dépistage ;
• 4) Antécédents d'hypersensibilité ou d'allergie sévère ;
• 5) Antécédents de réaction allergique immédiate sévère à tout médicament utilisé dans cette étude, y compris GC012F et ses excipients (y compris le diméthylsulfoxyde), la fludarabine et le cyclophosphamide (applicable uniquement aux sujets qui prévoient de recevoir la lymphodéplétion), le tocilizumab, ou tout composant du médicament de l'étude, ou présence de toute contre-indication, allergie potentiellement mortelle, hypersensibilité ou intolérance à ces agents ;
• 6) Ceux qui ont une maladie inflammatoire de l'intestin nécessitant un traitement ou toute maladie gastro-intestinale cliniquement significative dans les 5 dernières années ;
• 7) Immunodéficience primaire ;
• 8) Insuffisance cardiaque ou maladie cardiaque cliniquement significative, y compris :
• a) Insuffisance cardiaque congestive de classe fonctionnelle III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 mois précédant l'inclusion ;
• b) Syndrome coronarien aigu/infarctus du myocarde, angine instable, intervention coronarienne percutanée (ICP), ou pontage aorto-coronarien (PAC) dans ≤ 6 mois avant l'inclusion, ou toute autre maladie cardiaque cliniquement significative (y compris l'insuffisance cardiaque congestive non contrôlée), ou intervention de revascularisation planifiée (les sujets avec une maladie cardiaque stable qui répondent aux critères d'inclusion peuvent être inclus) ;
• c) Arythmies cliniquement significatives (telles que la tachycardie ventriculaire, les patients avec fibrillation/fluctuation auriculaire avec un rythme ventriculaire bien contrôlé [fréquence cardiaque moyenne au repos < 100 bpm] peuvent être éligibles à la discrétion de l'investigateur), intervalle QTc corrigé par la formule de Fredericia > 450 ms chez les hommes ou > 470 ms chez les femmes, bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire (AV) de haut degré, ou syncope inexpliquée au dépistage non attribuable à une réponse vasovagale ou à une déshydratation ;
• d) Cardiomyopathie dilatée non ischémique, cardiomyopathie hypertrophique, amylose cardiaque, ou sarcoïdose, sténose aortique cliniquement significative, ou insuffisance aortique/mitrale sévère ;
• e) Antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère ;
• f) Hypertension non contrôlée.
• 9) Antécédents de maladie respiratoire sévère ou maladie respiratoire sévère active, y compris asthme modéré ou plus sévère ou maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC), maladie pulmonaire interstitielle, ou fibrose pulmonaire ;
• 10) Présence ou antécédents de cirrhose hépatique ;
• 11) Présence de toute malignité active ou antécédents de malignité dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception de : tumeurs de stade précoce ayant reçu un traitement curatif (carcinome in situ ou tumeur de stade 1 avec une profondeur < 1 mm et sans atteinte ganglionnaire, mélanome primaire non ulcéré), carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde cutané, carcinome in situ du col de l'utérus, ou carcinome canalaire in situ du sein ayant reçu un traitement potentiellement curatif ;
• 12) Présence de symptômes de saignement cliniquement significatifs ou d'une tendance hémorragique définie dans les 6 mois précédant le dépistage, tels que des saignements gastro-intestinaux, un ulcère gastrique hémorragique, des tendances hémorragiques et thrombotiques héréditaires ou acquises (par exemple, hémophilie, coagulopathie, splénomégalie), ou reçoivent un traitement anticoagulant ou des agents antiplaquettaires concomitants ; Note : Les sujets avec une coagulation anormale répondant à l'un des critères suivants doivent être exclus : rapport international normalisé (INR) > 1,5, temps de prothrombine (TP) > 14 secondes, temps de thromboplastine partielle (TTP) > 45 secondes ;
• 13) Événements thrombotiques artériels ou veineux cliniquement significatifs tels que des troubles cérébrovasculaires (hémorragie cérébrale, infarctus cérébral, etc.), thrombose veineuse profonde, et/ou embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le dépistage ;
• 14) Troubles hématologiques : antécédents de cytopénie correspondant à un diagnostic de syndrome myélodysplasique (SMD) ; antécédents d'anémie falciforme ou d'autres hémoglobinopathies ;
• 15) Maladies sous-jacentes sévères, telles que :
• a) Démence ou état mental altéré avec preuve clinique ;
• b) Antécédents de toute autre maladie du système nerveux central ou trouble neurodégénératif, tels qu'épilepsie, convulsion, paralysie, aphasie, accident vasculaire cérébral, lésion cérébrale sévère, démence, maladie de Parkinson, ou troubles psychiatriques ;
• c) Troubles psychiatriques ou conditions psychosociales pouvant présenter un risque inacceptable pour les patients ;
• 16) L'un des résultats de test positifs suivants :
• a) Positif pour les anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ;
• b) Antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif ; ou anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positif avec ADN du virus de l'hépatite B (VHB) au-dessus de la limite de détection ;
• c) Anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif avec ARN du VHC au-dessus de la limite de détection ;
• d) Anticorps de Treponema pallidum positif ; L'immunosuppression incluse dans cette étude peut présenter des risques inacceptables ; les sujets avec VIH actif, hépatite B (HBsAg positif), ou virus de l'hépatite C (anticorps VHC positif) sont exclus. Les sujets avec des antécédents d'infection par l'hépatite B ou l'hépatite C sont autorisés, à condition que la PCR quantitative et/ou les tests d'acides nucléiques montrent des charges virales en dessous de la limite de détection. Les anticorps de surface de l'hépatite B suite à la vaccination contre l'hépatite B ne sont pas considérés comme une preuve d'infection antérieure.
• 17) Splénectomie dans les 12 mois précédant la signature du FCE ;
• 18) Administration antérieure d'une thérapie ciblant CD19 et/ou BCMA ou de toute thérapie par cellules CAR-T ciblant un antigène ;
• 19) Chirurgie majeure dans les 8 semaines précédant la signature du FCE ou chirurgie planifiée pendant l'étude (sauf pour les sujets programmés pour une chirurgie sous anesthésie locale, à condition que la chirurgie ne soit pas effectuée dans les 2 semaines après la perfusion) ;
• 20) Antécédents de transplantation d'organe solide ;
• 21) Transplantation antérieure de moelle osseuse/de cellules souches hématopoïétiques autologues ou irradiation lymphoïde totale ;
• 22) Femmes enceintes ou femmes allaitantes qui n'acceptent pas d'arrêter l'allaitement, sujets masculins ou féminins qui prévoient d'avoir des enfants pendant l'étude ou dans les 2 ans après avoir reçu le traitement de l'étude ;
• 23) Toute condition avant le dépistage qui, selon le jugement de l'investigateur, peut compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude, ou entraver la participation du sujet ou le respect du protocole.
• 24) Antécédents ou diagnostic actuel de maladies articulaires inflammatoires autres que la PR (y compris, mais sans s'y limiter : goutte, lupus érythémateux systémique, arthrite psoriasique, spondylarthrite axiale [y compris la spondylarthrite ankylosante et la spondylarthrite axiale non radiographique], arthrite réactionnelle, maladies du tissu conjonctif de chevauchement, sclérodermie, polymyosite, dermatomyosite, fibromyalgie [avec symptômes actifs actuels], ou toute arthrite avec début avant l'âge de 17 ans). Les antécédents de syndrome de Sjögren secondaire sont autorisés.
• 25) Diagnostic du syndrome de Felty ;
• 26) Prednisone > 10 mg/jour ou dose équivalente dans la semaine précédant l'aphérèse ;
• 27) Utilisation de léflunomide dans les 4 semaines précédant l'aphérèse (Note : il est recommandé de commencer une procédure de washout du léflunomide conformément à l'étiquetage correspondant) ;
• 28) Utilisation d'autres médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie synthétiques conventionnels (csDMARD) dans la semaine précédant l'aphérèse ;
• 29) Utilisation de médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie synthétiques ciblés (tsDMARD) dans les 2 semaines précédant l'aphérèse ;
• 30) Administration d'une thérapie ciblant CD20 dans les 6 mois précédant l'aphérèse ;
• 31) Utilisation d'autres médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie biologiques (bDMARD) dans les 6 semaines précédant l'aphérèse ;
• 32) Utilisation de médicaments opioïdes dans la semaine précédant l'aphérèse ;
• 33) Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant l'aphérèse.