Een open-labelstudie van GC012F bij reumatoïde artritis.

Inclusiecriteria:

• 1) In staat om de geïnformeerde toestemmingsverklaring te ondertekenen en bereid en in staat om de studievoorwaarden na te leven;
• 2) Leeftijd ≥ 18 jaar (of de lokale wettelijke leeftijd voor toestemming in de regio waar de studie wordt uitgevoerd) en ≤ 75 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemmingsverklaring;
• 3) Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) (vrouwen die een hysterectomie hebben ondergaan of minimaal 2 jaar postmenopauzaal zijn, worden niet als vruchtbaar beschouwd) moeten:
• a) Een negatieve serum- of urine-beta-humaan choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest hebben, bevestigd door de onderzoeker tijdens screening, omdat het studiegeneesmiddel potentiële risico's of onbekende effecten voor de foetus kan opleveren;
• b) Instemmen met het vermijden van borstvoeding tijdens de studie en gedurende minimaal 2 jaar na GC012F-infusie, of totdat CAR-T-cellen niet meer detecteerbaar zijn door twee opeenvolgende beoordelingen met flowcytometrie (wat later optreedt);
• 4) Mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd en vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van effectieve anticonceptiemethoden (zoals orale anticonceptie, spiraaltjes of condooms) vanaf het begin van de screening en gedurende minimaal 2 jaar na GC012F-infusie, of totdat CAR-T-cellen niet meer detecteerbaar zijn door twee opeenvolgende beoordelingen met flowcytometrie (wat later optreedt); Mannelijke proefpersonen moeten instemmen met het gebruik van condooms tijdens seksuele activiteit met zwangere vrouwen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedurende minimaal 2 jaar na GC012F-infusie, zelfs als zij een succesvolle vasectomie hebben ondergaan;
• 5) In staat om veneuze toegang te verkrijgen die nodig is voor aferese, zonder contra-indicaties voor aferese.
• 6) Laboratoriumtestresultaten tijdens screening moeten voldoen aan de volgende criteria (exclusief criteria specifiek voor de bestudeerde ziekte):

Orgaan- en beenmergfunctie:

• Absoluut neutrofiel aantal ≥ 1.0 × 109/L (geen groeifactorondersteuning binnen 7 dagen voorafgaand aan laboratoriumtests);
• Absoluut lymfocytenaantal ≥ 0.5 × 109/L;
• Hemoglobine ≥ 80 g/L (geen pre-transfusie van rode bloedcellen binnen 7 dagen voorafgaand aan laboratoriumtests);
• Bloedplaatjesaantal ≥ 50 × 109/L (geen pre-transfusie binnen 7 dagen voorafgaand aan laboratoriumtests);
• Serum immunoglobuline G (IgG) ≥ 500 mg/dL;
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤ 1.5 × ULN, protrombinetijd (PT) ≤ 1.5 × ULN;
• Voldoende nier-, lever-, long- en hartfunctie, gedefinieerd als:
• i. Serum alanine-aminotransferase (ALT) en/of aspartaataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
• ii. Totaal bilirubine (TBIL) < 2 × ULN (voor proefpersonen met het syndroom van Gilbert, direct bilirubine [DBIL] ≤ 1.5 × ULN);
• iii. Creatinine ≤ 2 mg/dL of creatinineklaring (geschat met de Cockcroft-Gault-formule) ≥ 60 mL/min;
• iv. Linker ventrikel ejectiefractie (LVEF) ≥ 45% verkregen met echocardiografie (ECHO) of multigated acquisition (MUGA) scans (uitgevoerd binnen ≤ 8 weken voor aferese), geen klinisch significant bewijs van pericardiale effusie door ECHO (behalve gevallen veroorzaakt door RA), en geen klinisch significante abnormale elektrocardiogrambevindingen;
• v. Baseline zuurstofsaturatie > 92% in kamerlucht;
• 7) Voldoen aan de 2010 ACR-EULAR classificatiecriteria voor RA;
• 8) Voldoen aan de EULAR 2021 definitie van D2T-RA
• i. Degenen die volgens EULAR-richtlijnen zijn behandeld en niet hebben gereageerd op csDMARD's na falen van minimaal 2 bDMARD's/tsDMARD's met verschillende werkingsmechanismen (tenzij gecontra-indiceerd);
• ii. Tekenen die wijzen op actieve/progressieve ziekte, gedefinieerd als ≥1 van:
• a. Matige of hogere ziekteactiviteit (bepaald met een gevalideerde samengestelde schaal inclusief gewrichtstellingen, zoals DAS28-ESR > 3.2 of CDAI > 10);
• b. Klinische manifestaties (inclusief acute fase-reactanten en radiografische bevindingen) en/of symptomen (gewrichtsgerelateerd of anders) die wijzen op ziekteactiviteit;
• c. Onvermogen om glucocorticoiden af te bouwen of te stoppen (<7.5 mg/dag prednison of equivalent);
• d. Snelle radiografische progressie (met of zonder tekenen van actieve ziekte);
• e. Ziektecontrole lijkt adequaat volgens bovenstaande criteria maar RA-symptomen resulteren nog steeds in verminderde levenskwaliteit;
• iii. Reumatoloog en/of patiënt beschouwt beheersing van symptomen en/of manifestaties als problematisch;
• 9) Falen van minimaal 1 csDMARD en minimaal 2 tsDMARD's/bDMARD's (gedefinieerd als onvoldoende respons na minimaal 3 maanden behandeling);
• 10) Aanwezigheid van ≥ 6 gezwollen gewrichten (op basis van 66-gewrichtstelling) en ≥ 6 pijnlijke gewrichten (op basis van 68-gewrichtstelling);
• 11) Een DAS28-ESR of DAS28-CRP > 3.2;
• 12) Positief voor zowel RF als ACPA.

Exclusiecriteria:

• 1) Ontvangst van enig ander onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan ondertekening van de ICF, of de ICF-ondertekeningsdatum valt binnen 5 halfwaardetijden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel tijdens recente deelname van proefpersonen aan een klinische studie (wat langer is);
• 2) Ongecontroleerde en/of infectie die ziekenhuisopname of intraveneuze antimicrobiële therapie vereist (schimmel-, bacteriële, virale of andere infecties) binnen 4 weken voorafgaand aan screening. Proefpersonen met eenvoudige urineweginfectie (UTI) en ongecompliceerde bacteriële faryngitis die reageren op de huidige therapie kunnen worden geïncludeerd;
• 3) Actieve tuberculose of onvoldoende behandelde latente tuberculose voor of tijdens screening;
• 4) Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheid of allergie;
• 5) Voorgeschiedenis van ernstige onmiddellijke allergische reactie op enig geneesmiddel gebruikt in deze studie, inclusief GC012F en zijn hulpstoffen (inclusief dimethylsulfoxide), fludarabine en cyclofosfamide (alleen van toepassing op proefpersonen die lymfodepletie plannen te ondergaan), tocilizumab, of enig onderdeel van het studiegeneesmiddel, of aanwezigheid van enige contra-indicatie, levensbedreigende allergie, overgevoeligheid of intolerantie voor deze middelen;
• 6) Degenen die inflammatoire darmziekte vereisend behandeling hebben of enige klinisch significante gastro-intestinale ziekte binnen de afgelopen 5 jaar;
• 7) Primaire immunodeficiëntie;
• 8) Hartinsufficiëntie of klinisch significante hartaandoening, inclusief:
• a) New York Heart Association (NYHA) functionele klasse III of IV congestief hartfalen binnen 6 maanden voorafgaand aan inclusie;
• b) Acuut coronair syndroom/myocardinfarct, instabiele angina, percutane coronaire interventie (PCI), of coronaire bypass-chirurgie (CABG) binnen ≤ 6 maanden voorafgaand aan inclusie, of enige andere klinisch significante hartaandoening (inclusief ongecontroleerd congestief hartfalen), of geplande revascularisatie-interventie (proefpersonen met stabiele hartaandoening die voldoen aan de inclusiecriteria kunnen worden geïncludeerd);
• c) Klinisch significante aritmieën (zoals ventriculaire tachycardie, patiënten met atriumfibrilleren/-flutter met goed gecontroleerde ventriculaire frequentie [gemiddelde hartfrequentie in rust < 100 bpm] kunnen in aanmerking komen naar oordeel van de onderzoeker), QTc-interval gecorrigeerd met Fredericia-formule > 450 ms bij mannen of > 470 ms bij vrouwen, compleet linker bundeltakblok, hooggradig atrioventriculair (AV) blok, of onverklaarde syncope bij screening niet toe te schrijven aan vasovagale respons of dehydratie;
• d) Niet-ischemische gedilateerde cardiomyopathie, hypertrofische cardiomyopathie, cardiale amyloïdose, of sarcoïdose, klinisch significante aortaklepstenose, of ernstige aortaklep-/mitralisklepincompetentie;
• e) Voorgeschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie;
• f) Ongecontroleerde hypertensie.
• 9) Voorgeschiedenis van ernstige respiratoire aandoening of actieve ernstige respiratoire aandoening, inclusief matige of ernstigere astma of chronische obstructieve longziekte (COPD), interstitiële longziekte, of longfibrose;
• 10) Aanwezigheid van of voorgeschiedenis van levercirrose;
• 11) Aanwezigheid van enige actieve maligniteit of voorgeschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van: vroege tumoren die curatieve behandeling hebben ondergaan (carcinoom in situ of stadium 1 tumor met diepte < 1 mm en geen lymfeklierbetrokkenheid, niet-geulcererd primair melanoom), basaalcelcarcinoom, cutaan plaveiselcelcarcinoom, cervixcarcinoom in situ, of ductaal carcinoom in situ van de borst die potentieel curatieve behandeling hebben ondergaan;
• 12) Aanwezigheid van klinisch significante bloedsymptomen of duidelijke bloedingneiging binnen 6 maanden voorafgaand aan screening, zoals gastro-intestinale bloeding, hemorrhagische maagzweer, erfelijke of verworven bloeding- en tromboseneigingen (bijv. hemofilie, coagulopathie, splenomegalie), of ontvangen antistollingstherapie of gelijktijdige antiplaatjesmiddelen; Opmerking: Proefpersonen met abnormale stolling die voldoen aan een van de volgende criteria moeten worden uitgesloten: internationaal genormaliseerde ratio (INR) > 1.5, protrombinetijd (PT) > 14 seconden, partiële tromboplastinetijd (PTT) > 45 seconden;
• 13) Klinisch significante arteriële of veneuze trombotische gebeurtenissen zoals cerebrovasculaire aandoeningen (cerebrale bloeding, herseninfarct, etc.), diepe veneuze trombose, en/of longembolie binnen 6 maanden voorafgaand aan screening;
• 14) Hematologische aandoeningen: voorgeschiedenis van cytopenie consistent met diagnose myelodysplastisch syndroom (MDS); voorgeschiedenis van sikkelcelanemie of andere hemoglobinopathieën;
• 15) Ernstige onderliggende ziekten, zoals:
• a) Dementie of veranderde mentale status met klinisch bewijs;
• b) Voorgeschiedenis van enige andere centrale zenuwstelselaandoening of neurodegeneratieve aandoening, zoals epilepsie, insult, verlamming, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, of psychiatrische aandoeningen;
• c) Psychiatrische aandoeningen of psychosociale omstandigheden die een onacceptabel risico voor patiënten kunnen vormen;
• 16) Een van de volgende positieve testresultaten:
• a) Positief voor humane immunodeficiëntievirus (HIV) antilichamen;
• b) Hepatitis B oppervlakte-antigeen (HBsAg) positief; of hepatitis B kernantilichaam (HBcAb) positief met hepatitis B-virus (HBV) DNA boven de detectielimiet;
• c) Hepatitis C-virus (HCV) antilichaam-positief met HCV RNA boven de detectielimiet;
• d) Treponema pallidum antilichaam-positief; De immunosuppressie in deze studie kan onacceptabele risico's opleveren; proefpersonen met actieve HIV, hepatitis B (HBsAg-positief), of hepatitis C-virus (HCV antilichaam-positief) zijn uitgesloten. Proefpersonen met voorgeschiedenis van hepatitis B of hepatitis C-infectie zijn toegestaan, mits kwantitatieve PCR en/of nucleïnezuurtesten virale loads onder de detectielimiet tonen. Hepatitis B oppervlakte-antilichamen na hepatitis B-vaccinatie worden niet beschouwd als bewijs van eerdere infectie.
• 17) Splenectomie binnen 12 maanden voorafgaand aan ondertekening van de ICF;
• 18) Eerdere ontvangst van CD19- en/of BCMA-gerichte therapie of enige antigeengerichte CAR-T-celtherapie;
• 19) Grote chirurgie binnen 8 weken voorafgaand aan ondertekening van de ICF of geplande chirurgie tijdens de studie (behalve voor proefpersonen gepland voor lokale anesthesie-chirurgie, mits de chirurgie niet binnen 2 weken na infusie wordt uitgevoerd);
• 20) Voorgeschiedenis van vaste orgaantransplantatie;
• 21) Eerdere beenmerg/autologe hematopoëtische stamceltransplantatie of totale lymfoïde bestraling;
• 22) Zwangere vrouwen of zogende vrouwen die niet instemmen met het stoppen van borstvoeding, mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die kinderen plannen tijdens de studie of binnen 2 jaar na ontvangst van studiebehandeling;
• 23) Enige aandoening voorafgaand aan screening die, naar oordeel van de onderzoeker, de veiligheid van de proefpersoon kan compromitteren, interpretatie van studieresultaten kan beïnvloeden, of deelname of protocolcompliance kan belemmeren.
• 24) Voorgeschiedenis of huidige diagnose van inflammatoire gewrichtsaandoeningen anders dan RA (inclusief maar niet beperkt tot: jicht, systemische lupus erythematosus, psoriatische artritis, axiale spondyloartritis [inclusief ankyloserende spondylitis en niet-radiografische axiale spondyloartritis], reactieve artritis, overlap bindweefselziekten, sclerodermie, polymyositis, dermatomyositis, fibromyalgie [met huidige actieve symptomen], of enige artritis met begin voor leeftijd 17). Voorgeschiedenis van secundair syndroom van Sjögren is toegestaan.
• 25) Diagnose van Felty-syndroom;
• 26) Prednison > 10 mg/dag of equivalente dosis binnen 1 week voorafgaand aan aferese;
• 27) Leflunomide gebruik binnen 4 weken voorafgaand aan aferese (Opmerking: het wordt aanbevolen dat een leflunomide uitwasprocedure wordt gestart volgens het bijbehorende etiket);
• 28) Gebruik van andere conventionele synthetische ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen (csDMARD's) binnen 1 week voorafgaand aan aferese;
• 29) Gebruik van gerichte synthetische ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen (tsDMARD's) binnen 2 weken voorafgaand aan aferese;
• 30) Ontvangst van CD20-gerichte therapie binnen 6 maanden voorafgaand aan aferese;
• 31) Gebruik van andere biologische ziekte-modificerende antireumatische geneesmiddelen (bDMARD's) binnen 6 weken voorafgaand aan aferese;
• 32) Gebruik van opioïde medicatie binnen 1 week voorafgaand aan aferese;
• 33) Ontvangst van levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan aferese.