GC012F:n avoimen selkäpuolen tutkimus nivelreumassa.

Sisällyttämiskriteerit:

• 1) Kykenevä allekirjoittamaan tietoon perustuvan suostumuksen ja halukas sekä kykenevä noudattamaan tutkimustoimenpiteitä;
• 2) Ikä ≥ 18 vuotta (tai paikallinen laillinen suostumusikä alueella, jossa tutkimus suoritetaan) ja ≤ 75 vuotta tietoon perustuvan suostumuksen allekirjoittamisen aikana;
• 3) Lastensynnytyskykyiset naiset (WOCBP) (naiset, joille on tehty kohdunpoisto tai jotka ovat olleet vaihdevuosien jälkeen vähintään 2 vuotta, eivät katsota lastensynnytyskykyisiksi) täytyy:
• a) Olla negatiivinen seerumin tai virtsan beetahumanisen koriaanigonadotropiinin (β-hCG) raskaus-testin tulos, jonka tutkija vahvisti seulonnassa, koska tutkimuslääke voi aiheuttaa mahdollisia riskejä tai tuntemattomia vaikutuksia sikiölle;
• b) Suostua välttämään rintaruokintaa tutkimuksen aikana ja vähintään 2 vuotta GC012F-infusion jälkeen tai kunnes CAR-T-solut tulevat havaitsemattomiksi kahdella peräkkäisellä virtaussytometria-arvioinnilla (kumpi tahansa myöhemmin);
• 4) Mieskokeenhenkilöillä, joilla on lastensynnytyskykyisiä naispuolisia kumppaneita, ja lastensynnytyskykyisten naiskokeenhenkilöiden täytyy suostua käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja (kuten ehkäisypillereitä, kiertorasiaehkäisyä tai kondomeja) seulonnan alusta ja vähintään 2 vuotta GC012F-infusion jälkeen tai kunnes CAR-T-solut tulevat havaitsemattomiksi kahdella peräkkäisellä virtaussytometria-arvioinnilla (kumpi tahansa myöhemmin); Mieskokeenhenkilöiden täytyy suostua käyttämään kondomia seksuaalisessa kanssakäymisessä raskaana olevien naisten tai lastensynnytyskykyisten naisten kanssa vähintään 2 vuotta GC012F-infusion jälkeen, vaikka heille olisi tehty onnistunut vasektomia;
• 5) Kykenevä luomaan verenluovutukseen tarvittavan laskimopääsyn, ilman kontraindikaatioita verenluovutukselle.
• 6) Laboratoriotestitulosten seulonnassa täytyy täyttää seuraavat kriteerit (pois lukien tutkittavaan sairauteen liittyvät kriteerit):

Elin- ja luuytimen toiminta:

• Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1.0 × 109/L (ei kasvutekijätukea 7 päivän aikana ennen laboratoriotestejä);
• Absoluuttinen lymfosyyttien määrä ≥ 0.5 × 109/L;
• Hemoglobiini ≥ 80 g/L (ei punasolujen ennakkosiiirtoa 7 päivän aikana ennen laboratoriotestejä);
• Verihiutaleiden määrä ≥ 50 × 109/L (ei ennakkosiiirtoa 7 päivän aikana ennen laboratoriotestejä);
• Seerumin immunoglobuliini G (IgG) ≥ 500 mg/dL;
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1.5 × ULN, protrombiiniaika (PT) ≤ 1.5 × ULN;
• Riittävä munuaisten, maksan, keuhkojen ja sydämen toiminta, määriteltynä:
• i. Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja/tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 × ULN;
• ii. Kokonaisbilirubiini (TBIL) < 2 × ULN (Gilbertin oireyhtymää saaville koehenkilöille, suora bilirubiini [DBIL] ≤ 1.5 × ULN);
• iii. Kreatiniini ≤ 2 mg/dL tai kreatiniinin puhdistus (arvioitu Cockcroft-Gault-kaavalla) ≥ 60 mL/min;
• iv. Vasemman kammion poiskuljetusosuus (LVEF) ≥ 45% saatu ekokardiografialla (ECHO) tai moniporttiakuisitiolla (MUGA) skannauksilla (suoritettu ≤ 8 viikkoa ennen verenluovutusta), ei kliinisesti merkittävää todistetta perikardiaalisesta nesteestä ECHO:lla (paitsi RA:n aiheuttamat tapaukset), eikä kliinisesti merkittäviä poikkeavia elektrokardiogrammin löydöksiä;
• v. Perustilan happisaturaatio > 92% huoneilmassa;
• 7) Täyttää 2010 ACR-EULAR-luokituskriteerit RA:lle;
• 8) Täyttää EULAR 2021:n määritelmän D2T-RA:lle
• i. Ne, joita on hoidettu EULAR-ohjeiden mukaan ja joilla on epäonnistunut csDMARD:ien vastaus vähintään 2 bDMARD/tsDMARD:n epäonnistumisen jälkeen eri toimintamekanismeilla (ellei kontraindikoitu);
• ii. Merkit, jotka viittaavat aktiiviseen/etenevään sairauteen, määriteltynä ≥1 seuraavista:
• a. Kohtalainen tai korkeampi sairauden aktiivisuus (määritetty validoidulla yhdistelmäasteikolla, joka sisältää nivelten lukumäärät, kuten DAS28-ESR > 3.2 tai CDAI > 10);
• b. Kliiniset ilmenemismuodot (mukaan lukien akuutin vaiheen reagenssit ja radiografiset löydökset) ja/tai oireet (niveliin liittyvät tai muut), jotka osoittavat sairauden aktiivisuutta;
• c. Kyvyttömyys vähentää tai lopettaa glukokortikoideja (<7.5 mg/päivä prednisolonia tai vastaavaa);
• d. Nopea radiografinen eteneminen (ilman tai ilman aktiivisen sairauden merkkejä);
• e. Sairauden hallinta näyttää riittävältä yllä olevien kriteerien mukaan, mutta RA-oireet silti johtavat alentuneeseen elämänlaatuun;
• iii. Reumatologi ja/tai potilas pitävät oireiden ja/tai ilmenemismuotojen hallintaa ongelmallisena;
• 9) Epäonnistuminen vähintään 1 csDMARD:ssa ja vähintään 2 tsDMARD:ssa/bDMARD:ssa (määritelty riittämättömäksi vastaukseksi vähintään 3 kuukauden hoidon jälkeen);
• 10) Vähintään 6 turvotettua niveltä (perustuen 66-nivelen laskentaan) ja vähintään 6 kipeää niveltä (perustuen 68-nivelen laskentaan);
• 11) DAS28-ESR tai DAS28-CRP > 3.2;
• 12) Positiivinen sekä RF:lle että ACPA:lle.

Poissulkemiskriteerit:

• 1) Minkä tahansa muun tutkimuslääkkeen saanti 4 viikkoa ennen ICF:n allekirjoittamista, tai ICF:n allekirjoituspäivä on 5 puoliintumisajan sisällä viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen koehenkilöiden viimeisimmän osallistumisen aikana kliiniseen tutkimukseen (kumpi tahansa pidempi);
• 2) Hallitsematon ja/tai sairaalahoitoa tai intravenoista antimikrobista hoitoa vaativa infektio (sieni-, bakteeri-, virus- tai muut infektiot) 4 viikkoa ennen seulontaa. Koehenkilöt, joilla on yksinkertainen virtsatieinfektio (UTI) ja monimutkaton bakteerinen nielutulehdus, jotka vastaavat nykyiseen hoitoon, voidaan ottaa mukaan;
• 3) Aktiivinen tuberkuloosi tai riittämättömästi hoidettu latentti tuberkuloosi ennen tai seulonnan aikana;
• 4) Historia vakavasta yliherkkyydestä tai allergiasta;
• 5) Historia vakavasta välittömästä allergisesta reaktiosta mihin tahansa tässä tutkimuksessa käytettyyn lääkkeeseen, mukaan lukien GC012F ja sen apuaineet (mukaan lukien dimetyylisulfoksidi), fludarabiini ja syklofosfamidi (sovellettavissa vain koehenkilöille, jotka suunnittelevat saavansa lymfodepletiota), tosilitsumabi, tai mihin tahansa tutkimuslääkkeen komponenttiin, tai minkä tahansa kontraindikaation, hengenvaarallisen allergian, yliherkkyyden tai sietämättömyyden läsnäolo näihin aineisiin;
• 6) Ne, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus, joka vaatii hoitoa, tai mikä tahansa kliinisesti merkittävä ruoansulatuskanavan sairaus viimeisen 5 vuoden aikana;
• 7) Primaarinen immunipuutos;
• 8) Sydämen vajaatoiminta tai kliinisesti merkittävä sydämen sairaus, mukaan lukien:
• a) New Yorkin Sydämenyhdistyksen (NYHA) toiminnallinen luokka III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta 6 kuukautta ennen rekisteröintiä;
• b) Akuutti sepelvaltimoiden oireyhtymä/sydäninfarkti, epävakaa rintakipu, perkutaaninen sepelvaltimoiden interventio (PCI) tai sepelvaltimoiden ohitusleikkaus (CABG) ≤ 6 kuukautta ennen rekisteröintiä, tai mikä tahansa muu kliinisesti merkittävä sydämen sairaus (mukaan lukien hallitsematon kongestiivinen sydämen vajaatoiminta), tai suunniteltu revaskularisaatiointerventio (koehenkilöt, joilla on vakaa sydämen sairaus ja jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit, voidaan ottaa mukaan);
• c) Kliinisesti merkittävät rytmihäiriöt (kuten kammiotakykardia, eteisvärinä/lepatus potilaat, joilla on hyvin kontrolloitu kammioiden syke [keskimääräinen leposyke < 100 lyöntiä/minuutissa], voivat olla kelvollisia tutkijan harkinnan mukaan), QTc-väli korjattu Frederician kaavalla > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla, täydellinen vasemman haaran tukos, korkea-asteinen eteis-kammio (AV) tukos, tai selittämätön pyörtyminen seulonnassa, joka ei johdu vasovagaalisesta vasteen tai dehydraatiosta;
• d) Ei-ischeeminen dilatoiva kardiomyopatia, hypertrofinen kardiomyopatia, sydämen amyyloidoosi tai sarkoidoosi, kliinisesti merkittävä aorttaläpän ahtaus tai vakava aortta-/mitraaliläpän riittämättömyys;
• e) Historia vakavasta ei-ischeemisestä kardiomyopatiasta;
• f) Hallitsematon verenpaine.
• 9) Historia vakavasta hengityselinsairaudesta tai aktiivisesta vakavasta hengityselinsairaudesta, mukaan lukien kohtalainen tai vakavampi astma tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD), interstitiaalinen keuhkosairaus tai keuhkofibroosi;
• 10) Kirsikan tai historian läsnäolo;
• 11) Minkä tahansa aktiivisen pahanlaatuisen kasvaimen läsnäolo tai historia pahanlaatuisesta kasvaimesta 5 vuotta ennen seulontaa, lukuun ottamatta: varhaisvaiheen kasvaimia, joille on annettu parantava hoito (carcinoma in situ tai vaihe 1 kasvain syvyydellä < 1 mm ja ilman imusolmukeosallistumista, ei-ulseroiva primaarinen melanooma), basalisolukarsinooma, ihon levyepiteelisoluinen karsinooma, kohdunkaulan carcinoma in situ, tai rinnan kanavakarsinooma in situ, joille on annettu mahdollisesti parantava hoito;
• 12) Kliinisesti merkittävien verenvuoto-oireiden tai selkeän verenvuototaipumuksen läsnäolo 6 kuukautta ennen seulontaa, kuten ruoansulatuskanavan verenvuoto, verenvuotoinen mahahaava, perinnöllinen tai hankittu verenvuoto- ja tromboositaipumus (esim. hemofilia, verenvuototaipumus, pernan suureneminen), tai saavat antikoagulanttihoidon tai samanaikaista verihiutaleiden estolääkitystä; Huomio: Koehenkilöt, joilla on poikkeava veren hyytyvyys, joka täyttää minkä tahansa seuraavista kriteereistä, on suljettava pois: kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) > 1.5, protrombiiniaika (PT) > 14 sekuntia, osittainen tromboplastiiniaika (PTT) > 45 sekuntia;
• 13) Kliinisesti merkittävät valtimon tai laskimon tromboottiset tapahtumat, kuten aivoverenkierron häiriöt (aivohemorragia, aivoinfarkti jne.), syvä laskimotromboosi ja/tai keuhkoembolia 6 kuukautta ennen seulontaa;
• 14) Hematologiset häiriöt: historia sytopeniaasta, joka vastaa myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) diagnoosia; historia sirppisoluanemiasta tai muista hemoglobiinipatioista;
• 15) Vakavat taustalla olevat sairaudet, kuten:
• a) Dementia tai muuttunut mielentila kliinisillä todisteilla;
• b) Historia mistä tahansa muusta keskushermoston sairaudesta tai neurodegeneratiivisesta häiriöstä, kuten epilepsia, kohtaus, halvaus, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti tai mielenterveyden häiriöt;
• c) Mielenterveyden häiriöt tai psykososiaaliset olosuhteet, jotka saattavat aiheuttaa hyväksymättömän riskin potilaille;
• 16) Mikä tahansa seuraavista positiivisista testituloksista:
• a) Positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aineille;
• b) Hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg) positiivinen; tai hepatiitti B-ydin vasta-aine (HBcAb) positiivinen hepatiitti B-viruksen (HBV) DNA:lla havaitsemisrajan yläpuolella;
• c) Hepatiitti C-viruksen (HCV) vasta-aine positiivinen HCV RNA:lla havaitsemisrajan yläpuolella;
• d) Treponema pallidum -vasta-aine positiivinen; Tähän tutkimukseen sisältyvä immunosupressio saattaa aiheuttaa hyväksymättömiä riskejä; koehenkilöt, joilla on aktiivinen HIV, hepatiitti B (HBsAg-positiivinen) tai hepatiitti C-virus (HCV-vasta-aine positiivinen), suljetaan pois. Koehenkilöt, joilla on historia hepatiitti B:stä tai hepatiitti C-infektiosta, sallitaan, edellyttäen että kvantitatiivinen PCR ja/tai nukleiinihappotestit osoittavat virusten määrät havaitsemisrajan alapuolella. Hepatiitti B-rokotuksen jälkeiset hepatiitti B-pinta-aineet eivät katsota todisteeksi aiemmasta infektiosta.
• 17) Pernanpoisto 12 kuukautta ennen ICF:n allekirjoittamista;
• 18) Aikaisempi CD19 ja/tai BCMA-kohdennettu hoito tai mikä tahansa antigeenikohdennettu CAR-T-soluhoidon saanti;
• 19) Suuri leikkaus 8 viikkoa ennen ICF:n allekirjoittamista tai suunniteltu leikkaus tutkimuksen aikana (paitsi koehenkilöille, joille on suunniteltu paikallispuudutusleikkaus, edellyttäen että leikkausta ei suoriteta 2 viikon sisällä infuusion jälkeen);
• 20) Historia kiinteiden elinten siirrosta;
• 21) Aikaisempi luuydin/autologinen hemopoieettinen kantasolusiiirto tai kokonaislymfoitu säteilyhoito;
• 22) Raskaana olevat naiset tai imettävät naiset, jotka eivät suostu lopettamaan rintaruokintaa, mies- tai nais koehenkilöt, jotka suunnittelevat saavansa lapsia tutkimuksen aikana tai 2 vuoden sisällä tutkimushoidon saannin jälkeen;
• 23) Mikä tahansa tila ennen seulontaa, joka tutkijan arviossa saattaa vaarantaa koehenkilön turvallisuuden, häiritä tutkimustulosten tulkintaa tai estää koehenkilön osallistumisen tai protokollan noudattamisen.
• 24) Historia tai nykyinen diagnoosi tulehduksellisista nivelvaivoista muuta kuin RA (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: kihti, systeeminen lupus erythematosus, psoriaattinen artriitti, aksiaalinen spondyloartriitti [mukaan lukien ankyloiva spondyliitti ja ei-radiografinen aksiaalinen spondyloartriitti], reaktiivinen artriitti, päällekkäiset sidekudostauteja, skleroderma, polymyosiitti, dermatomyosiitti, fibromyalgia [nykyisillä aktiivisilla oireilla] tai mikä tahansa artriitti, joka alkoi ennen 17 vuoden ikää). Toissijaisen Sjögrenin oireyhtymän historia sallitaan.
• 25) Feltyn oireyhtymän diagnoosi;
• 26) Prednisoloni > 10 mg/päivä tai vastaava annos 1 viikon sisällä ennen verenluovutusta;
• 27) Leflunomidin käyttö 4 viikkoa ennen verenluovutusta (Huomio: suositellaan, että leflunomidin pesuprosessi aloitetaan vastaavan etiketin mukaisesti);
• 28) Muiden perinteisten synteettisten sairauden muuttavien antireumaattisten lääkkeiden (csDMARD) käyttö 1 viikkoa ennen verenluovutusta;
• 29) Kohdennettujen synteettisten sairauden muuttavien antireumaattisten lääkkeiden (tsDMARD) käyttö 2 viikkoa ennen verenluovutusta;
• 30) CD20-kohdennetun hoidon saanti 6 kuukautta ennen verenluovutusta;
• 31) Muiden biologisten sairauden muuttavien antireumaattisten lääkkeiden (bDMARD) käyttö 6 viikkoa ennen verenluovutusta;
• 32) Opioidilääkkeiden käyttö 1 viikkoa ennen verenluovutusta;
• 33) Elävän heikennetyn rokoteannoksen saanti 4 viikkoa ennen verenluovutusta.