Um Estudo Aberto de GC012F na Artrite Reumatoide.

Critérios de Inclusão:

• 1) Capaz de assinar o formulário de consentimento informado e disposto e capaz de cumprir os procedimentos do estudo;
• 2) Idade ≥ 18 anos (ou a idade legal de consentimento na região onde o estudo é realizado) e ≤ 75 anos no momento da assinatura do formulário de consentimento informado;
• 3) Mulheres em idade fértil (WOCBP) (mulheres que realizaram histerectomia ou estão na pós-menopausa há pelo menos 2 anos não são consideradas em idade fértil) devem:
• a) Ter um resultado negativo do teste de gravidez sérico ou urinário de beta-gonadotrofina coriónica humana (β-hCG) confirmado pelo investigador durante o rastreio, uma vez que o fármaco do estudo pode apresentar riscos potenciais ou efeitos desconhecidos para o feto;
• b) Concordar em evitar a amamentação durante o estudo e durante pelo menos 2 anos após a infusão de GC012F, ou até que as células CAR-T se tornem indetetáveis por duas avaliações consecutivas utilizando citometria de fluxo (o que ocorrer mais tarde);
• 4) Os sujeitos do sexo masculino com parceiras em idade fértil e as sujeitas do sexo feminino em idade fértil devem concordar em utilizar métodos contracetivos eficazes (como contracetivos orais, dispositivos intrauterinos ou preservativos) desde o início do rastreio e durante pelo menos 2 anos após a infusão de GC012F, ou até que as células CAR-T se tornem indetetáveis por duas avaliações consecutivas utilizando citometria de fluxo (o que ocorrer mais tarde); Os sujeitos do sexo masculino devem concordar em utilizar preservativos durante a atividade sexual com mulheres grávidas ou mulheres em idade fértil durante pelo menos 2 anos após a infusão de GC012F, mesmo que tenham realizado vasectomia com sucesso;
• 5) Capaz de estabelecer acesso venoso necessário para a aférese, sem contraindicações para a aférese.
• 6) Os resultados dos testes laboratoriais durante o rastreio devem cumprir os seguintes critérios (excluindo critérios específicos da doença em estudo):

Função orgânica e da medula óssea:

• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 10⁹/L (sem suporte de fatores de crescimento nos 7 dias anteriores aos testes laboratoriais);
• Contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,5 × 10⁹/L;
• Hemoglobina ≥ 80 g/L (sem transfusão prévia de glóbulos vermelhos nos 7 dias anteriores aos testes laboratoriais);
• Contagem de plaquetas ≥ 50 × 10⁹/L (sem transfusão prévia nos 7 dias anteriores aos testes laboratoriais);
• Imunoglobulina G (IgG) sérica ≥ 500 mg/dL;
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × ULN, tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN;
• Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequada, definida como:
• i. Alanina aminotransferase (ALT) sérica e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN;
• ii. Bilirrubina total (TBIL) < 2 × ULN (para sujeitos com síndrome de Gilbert, bilirrubina direta [DBIL] ≤ 1,5 × ULN);
• iii. Creatinina ≤ 2 mg/dL ou depuração de creatinina (estimada utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min;
• iv. Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≥ 45% obtida por ecocardiografia (ECHO) ou cintigrafia de aquisição múltipla (MUGA) (realizada em ≤ 8 semanas antes da aférese), sem evidência clinicamente significativa de derrame pericárdico por ECHO (exceto em casos causados por AR), e sem achados eletrocardiográficos anormais clinicamente significativos;
• v. Saturação basal de oxigénio > 92% em ar ambiente;
• 7) Cumprir os critérios de classificação ACR-EULAR 2010 para AR;
• 8) Cumprir a definição EULAR 2021 de D2T-RA
• i. Aqueles que foram tratados de acordo com as diretrizes EULAR e não responderam a csDMARDs após falha de pelo menos 2 bDMARDs/tsDMARDs com diferentes mecanismos de ação (a menos que contraindicado);
• ii. Sinais sugestivos de doença ativa/progressiva, definidos como ≥1 de:
• a. Atividade da doença moderada ou superior (determinada utilizando uma escala composta validada incluindo contagens articulares, como DAS28-VHS > 3,2 ou CDAI > 10);
• b. Manifestações clínicas (incluindo reagentes de fase aguda e achados radiográficos) e/ou sintomas (relacionados com articulações ou outros) indicando atividade da doença;
• c. Incapacidade de reduzir ou descontinuar glicocorticoides (<7,5 mg/dia de prednisona ou equivalente);
• d. Progressão radiográfica rápida (com ou sem sinais de doença ativa);
• e. O controlo da doença parece adequado pelos critérios acima, mas os sintomas de AR ainda resultam em qualidade de vida reduzida;
• iii. O reumatologista e/ou o doente considera a gestão dos sintomas e/ou manifestações problemática;
• 9) Falha de pelo menos 1 csDMARD e pelo menos 2 tsDMARDs/bDMARDs (definida como resposta insuficiente após pelo menos 3 meses de tratamento);
• 10) Presença de ≥ 6 articulações inchadas (com base na contagem de 66 articulações) e ≥ 6 articulações dolorosas (com base na contagem de 68 articulações);
• 11) Um DAS28-VHS ou DAS28-PCR > 3,2;
• 12) Positivo para FR e ACPA.

Critérios de Exclusão:

• 1) Receção de qualquer outro fármaco investigacional nas 4 semanas anteriores à assinatura do ICF, ou a data de assinatura do ICF ocorre dentro de 5 meias-vidas após a última dose do fármaco investigacional durante a participação recente dos sujeitos num estudo clínico (o que for mais longo);
• 2) Infeção não controlada e/ou que requeira hospitalização ou terapia antimicrobiana intravenosa (fúngica, bacteriana, viral ou outras infeções) nas 4 semanas anteriores ao rastreio. Sujeitos com infeção urinária simples (ITU) e faringite bacteriana não complicada que respondam à terapia atual podem ser incluídos;
• 3) Tuberculose ativa ou tuberculose latente inadequadamente tratada antes ou durante o rastreio;
• 4) Histórico de hipersensibilidade ou alergia grave;
• 5) Histórico de reação alérgica imediata grave a qualquer fármaco utilizado neste estudo, incluindo GC012F e seus excipientes (incluindo dimetilsulfóxido), fludarabina e ciclofosfamida (aplicável apenas a sujeitos que planeiam receber linfodepleção), tocilizumabe, ou qualquer componente do fármaco do estudo, ou presença de qualquer contraindicação, alergia, hipersensibilidade ou intolerância com risco de vida a estes agentes;
• 6) Aqueles que têm doença inflamatória intestinal que requer tratamento ou qualquer doença gastrointestinal clinicamente significativa nos últimos 5 anos;
• 7) Imunodeficiência primária;
• 8) Insuficiência cardíaca ou doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo:
• a) Insuficiência cardíaca congestiva classe funcional III ou IV da New York Heart Association (NYHA) nos 6 meses anteriores à inscrição;
• b) Síndrome coronária aguda/infarto do miocárdio, angina instável, intervenção coronária percutânea (ICP), ou cirurgia de revascularização coronária (CABG) em ≤ 6 meses antes da inscrição, ou qualquer outra doença cardíaca clinicamente significativa (incluindo insuficiência cardíaca congestiva não controlada), ou intervenção de revascularização planeada (sujeitos com doença cardíaca estável que cumpram os critérios de inclusão podem ser incluídos);
• c) Arritmias clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, doentes com fibrilação/flutter auricular com frequência ventricular bem controlada [frequência cardíaca média em repouso < 100 bpm] podem ser elegíveis a critério do investigador), intervalo QTc corrigido pela fórmula de Fredericia > 450 ms em homens ou > 470 ms em mulheres, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular (AV) de alto grau, ou síncope inexplicada no rastreio não atribuível a resposta vasovagal ou desidratação;
• d) Cardiomiopatia dilatada não isquémica, cardiomiopatia hipertrófica, amiloidose cardíaca ou sarcoidose, estenose aórtica clinicamente significativa, ou insuficiência aórtica/mitral grave;
• e) Histórico de cardiomiopatia não isquémica grave;
• f) Hipertensão não controlada.
• 9) Histórico de doença respiratória grave ou doença respiratória grave ativa, incluindo asma moderada ou mais grave ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), doença pulmonar intersticial ou fibrose pulmonar;
• 10) Presença ou histórico de cirrose hepática;
• 11) Presença de qualquer malignidade ativa ou histórico de malignidade nos 5 anos anteriores ao rastreio, com exceção de: tumores em estágio inicial que receberam tratamento curativo (carcinoma in situ ou tumor estágio 1 com profundidade < 1 mm e sem envolvimento linfático, melanoma primário não ulcerado), carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular cutâneo, carcinoma cervical in situ, ou carcinoma ductal in situ da mama que recebeu tratamento potencialmente curativo;
• 12) Presença de sintomas de hemorragia clinicamente significativos ou tendência hemorrágica definida nos 6 meses anteriores ao rastreio, como hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica hemorrágica, tendências hemorrágicas e trombóticas hereditárias ou adquiridas (por exemplo, hemofilia, coagulopatia, esplenomegalia), ou estão a receber terapia anticoagulante ou agentes antiplaquetários concomitantes; Nota: Sujeitos com coagulação anormal que cumpram qualquer um dos seguintes critérios devem ser excluídos: razão normalizada internacional (INR) > 1,5, tempo de protrombina (PT) > 14 segundos, tempo de tromboplastina parcial (PTT) > 45 segundos;
• 13) Eventos trombóticos arteriais ou venosos clinicamente significativos, como distúrbios cerebrovasculares (hemorragia cerebral, enfarte cerebral, etc.), trombose venosa profunda e/ou embolia pulmonar nos 6 meses anteriores ao rastreio;
• 14) Distúrbios hematológicos: histórico de citopenia consistente com diagnóstico de síndrome mielodisplásica (MDS); histórico de anemia falciforme ou outras hemoglobinopatias;
• 15) Doenças subjacentes graves, como:
• a) Demência ou estado mental alterado com evidência clínica;
• b) Histórico de qualquer outra doença do sistema nervoso central ou distúrbio neurodegenerativo, como epilepsia, convulsão, paralisia, afasia, acidente vascular cerebral, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson ou distúrbios psiquiátricos;
• c) Distúrbios psiquiátricos ou condições psicossociais que possam representar risco inaceitável para os doentes;
• 16) Qualquer um dos seguintes resultados de teste positivos:
• a) Positivo para anticorpos do vírus da imunodeficiência humana (VIH);
• b) Antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo; ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo com DNA do vírus da hepatite B (VHB) acima do limite de deteção;
• c) Anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo com RNA do VHC acima do limite de deteção;
• d) Anticorpo de Treponema pallidum positivo; A imunossupressão incluída neste estudo pode apresentar riscos inaceitáveis; sujeitos com VIH ativo, hepatite B (HBsAg positivo) ou vírus da hepatite C (anticorpo VHC positivo) são excluídos. Sujeitos com histórico de infeção por hepatite B ou hepatite C são permitidos, desde que PCR quantitativo e/ou teste de ácido nucleico mostrem cargas virais abaixo do limite de deteção. Anticorpos de superfície da hepatite B após vacinação contra hepatite B não são considerados como evidência de infeção prévia.
• 17) Esplenectomia nas 12 semanas anteriores à assinatura do ICF;
• 18) Receção prévia de terapia direcionada a CD19 e/ou BCMA ou qualquer terapia com células CAR-T direcionada a antigénio;
• 19) Cirurgia maior nas 8 semanas anteriores à assinatura do ICF ou cirurgia planeada durante o estudo (exceto para sujeitos programados para cirurgia com anestesia local, desde que a cirurgia não seja realizada nas 2 semanas após a infusão);
• 20) Histórico de transplante de órgãos sólidos;
• 21) Transplante prévio de medula óssea/células estaminais hematopoiéticas autólogas ou irradiação linfoide total;
• 22) Mulheres grávidas ou lactantes que não concordem em descontinuar a amamentação, sujeitos do sexo masculino ou feminino que planeiem ter filhos durante o estudo ou dentro de 2 anos após receber tratamento do estudo;
• 23) Qualquer condição antes do rastreio que, a critério do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na interpretação dos resultados do estudo, ou impedir a participação do sujeito ou o cumprimento do protocolo.
• 24) Histórico ou diagnóstico atual de doenças articulares inflamatórias além da AR (incluindo mas não limitado a: gota, lúpus eritematoso sistémico, artrite psoriática, espondiloartrite axial [incluindo espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfica], artrite reativa, doenças do tecido conjuntivo sobrepostas, esclerodermia, polimiosite, dermatomiosite, fibromialgia [com sintomas ativos atuais], ou qualquer artrite com início antes dos 17 anos). Histórico de síndrome de Sjögren secundária é permitido.
• 25) Diagnóstico de síndrome de Felty;
• 26) Prednisona > 10 mg/dia ou dose equivalente na semana anterior à aférese;
• 27) Uso de leflunomida nas 4 semanas anteriores à aférese (Nota: recomenda-se que um procedimento de washout de leflunomida seja iniciado seguindo a rotulagem correspondente);
• 28) Uso de outros fármacos antirreumáticos modificadores da doença sintéticos convencionais (csDMARDs) na semana anterior à aférese;
• 29) Uso de fármacos antirreumáticos modificadores da doença sintéticos direcionados (tsDMARDs) nas 2 semanas anteriores à aférese;
• 30) Receção de terapia direcionada a CD20 nos 6 meses anteriores à aférese;
• 31) Uso de outros fármacos antirreumáticos modificadores da doença biológicos (bDMARDs) nas 6 semanas anteriores à aférese;
• 32) Uso de medicamentos opioides na semana anterior à aférese;
• 33) Receção de vacina atenuada viva nas 4 semanas anteriores à aférese.