KRASG12C変異を有する局所進行性または転移性固形腫瘍患者におけるGH21カプセルとD-1553錠の併用療法の有効性、安全性、忍容性、および薬物動態を評価する第2相臨床試験

適格基準：

• 1）患者またはその法的代理人が、文書によるインフォームド・コンセントを理解し、自発的に署名できること（本研究およびすべての研究手順を開始する前）。2）年齢≥18歳、性別不問。3）コホート1：標準治療が失敗した、または標準治療がなく、KRASG12C阻害剤による治療歴がある、KRASG12C変異を有する組織学的または細胞学的に確認された局所進行または転移性非小細胞肺癌。コホート2：標準治療が失敗した、または標準治療がなく、KRASG12C阻害剤による治療歴がある、KRASG12C変異を有する組織学的または細胞学的に確認された局所進行または転移性固形腫瘍（非小細胞肺癌を除く）。

  4）患者は、RECIST v1.1の定義を満たす少なくとも1つの測定可能な病変を有すること（以前に放射線照射を受けた領域または他の局所治療部位にある腫瘍病変は、明確な病変の進行がない限り、一般に測定可能とはみなされない）。5）予想生存期間≥3か月。6）ECOG performance score：0-1。7）患者は、以下のように定義される適切な臓器機能を有すること：血液

  • 絶対好中球数（ANC）≥1.5×10⁹/L（顆粒球コロニー刺激因子の14日以内の投与なし）。
  • 血小板数≥100×10⁹/L（トロンボポエチン（TPO）およびインターロイキン-11（IL-11）の14日以内の輸注なし）。
  • ヘモグロビン≥90 g/L（14日以内の輸血なし、かつエリスロポエチン（EPO）投与なし）。腎臓
  • 血清クレアチニン≤正常上限（ULN）の1.5倍、または修正Cockcroft-Gault式で計算したクレアチニンクリアランス≥60 ml/分、またはMDRD式で推定したeGFR≥60 ml/分。肝臓
  • アルブミン≥3.0 g/dL。
  • 総ビリルビン≤1.5×ULN。肝転移の場合、総ビリルビン≤2.5×ULN。
  • AST/ALT≤2.5×ULN。肝転移の場合、AST/ALT≤5×ULN。凝固
  • 国際標準化比（INR）およびプロトロンビン時間（PT）≤1.5×ULN（ただし、患者が抗凝固療法を受けている場合を除く（INR＜2.5×ULN）かつ、PTまたはPTTが抗凝固薬の使用目的の治療域内にある場合）。

  • 活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）≤1.5×ULN（ただし、患者が抗凝固療法を受けている場合を除く（APTT＜2.5×ULN）かつ、PTまたはPTTが抗凝固薬の使用目的の治療域内にある場合）。

    8）生殖可能な男性および妊娠可能な女性は、インフォームド・コンセントの署名から研究薬の最終投与後6か月まで、確実な避妊法（ホルモン法、バリア法、または禁欲）を実施することに同意すること。 妊娠可能な女性は、研究薬の初回投与前7日以内に陰性の妊娠検査結果を有すること。

除外基準：

• 1）初回投与前3週間以内に化学療法、抗腫瘍治療のための生物学的製剤を、初回投与前4週間以内に放射線療法、内分泌療法およびその他の抗腫瘍薬を受けた患者（以下の場合を除く）：

  • 研究薬初回使用前6週間以内のニトロソウレアまたはマイトマイシンC。
  • 研究薬初回使用前5半減期または2週間以内（いずれか短い方）の経口フルオロウラシル、低分子標的薬、および抗腫瘍適応を有する漢方薬または中成薬。
  • 研究薬初回使用前2週間以内の局所緩和放射線療法。2）初回投与前5半減期または4週間以内（いずれか短い方）に、他の未承認の試験薬または治療を受けたこと。3）初回投与前4週間以内に主要臓器の手術（針生検を除く）または重大な外傷を受けた、または試験期間中に選択的手術が必要な患者。4）初回投与前2週間または5半減期以内に、CYP3A4またはP-gpの強力な阻害剤または強力な誘導剤を使用したこと。5）他のSHP2阻害剤による治療歴。

    6）以下の心疾患の証拠：初回投与前6か月以内の急性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈バイパス術、脳血管障害または一過性脳虚血発作。

    • スクリーニング時のニューヨーク心臓協会機能分類によるIII-IV度の心不全。
    • スクリーニング時の心エコー検査（ECHO）による左室駆出率（LVEF）≤50%。
    • スクリーニング時のFridericia補正QT間隔（QTcF）≥450 ms（男性）および≥470 ms（女性）。
    • スクリーニング時の薬物治療後も制御不良の高血圧（収縮期血圧≥160 mmHgおよび/または拡張期血圧≥100 mmHg）。7）初回投与前の嚥下障害、または薬物吸収に影響を与える胃腸疾患その他の吸収不良状態（例：腸閉塞、クローン病、潰瘍性大腸炎、短腸症候群、胃排出障害、または重度の胃腸関連毒性がグレード2未満に回復していない場合）。または、臨床的に有意または急性の胃腸疾患が確認されている場合。8）制御不能な胸水、心嚢液貯留、または反復的ドレナージを必要とする胸水（月1回以上）。9）活動性脳転移または活動性中枢神経系転移の症状（頭痛、嘔吐、めまいを含む）を有する患者は、以下の基準をすべて満たす場合にのみ適格。また、治療済みまたは未治療の無症候性中枢神経系病変を有する患者は適格：• RECISTv1.1により、中枢神経系外に測定可能な病変が存在すること。
    • 治療後の安定した脳転移は、治療開始前28日以内に疾患進行または出血の証拠がなく、登録前少なくとも14日間、ステロイドホルモンおよびその他の治療薬が中止されていることと定義する。10）初回投与前6か月以内の間質性肺炎、または臨床的に活動性の間質性肺疾患の証拠。11）初回投与前6か月以内の動脈/静脈血栓性イベント（例：脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症）。12）他の悪性腫瘍の既往歴（5年間再発のない治癒した皮膚扁平上皮癌、基底細胞癌、子宮頸部上皮内癌を除く。ただし、治験責任医師が登録可能と判断した場合を除く。用量漸増段階では、治験責任医師が登録可能と判断した場合を除く）。13）重度のアレルギー歴、または試験薬/添加物/併用療法薬に対するアレルギー歴、または多剤アレルギー歴。14）B型肝炎ウイルス感染（HBsAg陽性かつDNAコピー数＞1000 IU/ml）。またはC型肝炎ウイルス感染（HCV抗体陽性、HCV RNA＞正常上限）。またはヒト免疫不全ウイルス感染（HIV抗体陽性）。15）初回投与前28日以内に、抗感染治療を必要とする活動性感染症（≥グレード2）、または原因不明の発熱（38℃超）。16）初回投与前28日以内に、治験責任医師が判断する活動期の自己免疫疾患。17）初回投与前の以前の抗腫瘍治療による毒性が、CTCAE 5.0グレード評価≤1に回復していない（脱毛症、グレード2の末梢神経障害、および/または安全性リスクをもたらさないその他の有害事象≤グレード2を除く）。18）妊娠中または授乳中の女性。19）治験責任医師が、被験者が本臨床研究への参加に不適切と判断する臨床的または検査的異常、その他の理由がある場合。