Fase 2 klinisk studie for å evaluere effekt, sikkerhet, tolerabilitet og farmakokinetikk av GH21-kapsler kombinert med D-1553-tabletter hos pasienter med lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster med KRASG12C-mutasjon

Inklusjonskriterier:

• 1) Pasienter eller deres lovlige representanter kan forstå og frivillig signere et skriftlig informert samtykkeskjema (før oppstart av denne studien og eventuelle studierutiner); 2) Alder ≥ 18 år, mann eller kvinne; 3) Kull 1: Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft med KRASG12C-mutasjon som har mislyktes med standardbehandling eller ikke har standardbehandling og har blitt behandlet med KRASG12C-hemmere; Kull 2: Histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk solid tumor (unntatt ikke-småcellet lungekreft) med KRASG12C-mutasjon som har mislyktes med standardbehandling eller ikke har standardbehandling og har blitt behandlet med KRASG12C-hemmere.

  4) Pasienter må ha minst én målbar lesjon som oppfyller definisjonen av RECISTv1.1 (tumorlesjoner lokalisert i tidligere bestrålte områder eller andre lokoregionale behandlingssteder vurderes vanligvis ikke som målbare med mindre det er tydelig progresjon av lesjonen); 5) Forventet overlevelse ≥ 3 måneder; 6) ECOG ytelsesscore: 0-1; 7) Pasienter må ha tilstrekkelig organfunksjon, definert som følger: Blod

  • Absolutt neutrofilantall (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L uten granulocytkolonistimulerende faktorstøtte innen 14 dager;
  • Blodplater ≥100×10⁹/L uten trombopoietin (TPO) og interleukin-11 (IL-11) transfusjon innen 14 dager;
  • Hemoglobin ≥ 90 g/L uten transfusjon innen 14 dager og uten erytropoietin (EPO); Nyre
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) eller kreatininklarering ≥ 60 ml/min beregnet ved bruk av den modifiserte Cockcroft-Gault-ligningen eller eGFR ≥ 60 ml/min estimert ved MDRD-ligningen; Lever
  • Albumin ≥ 3,0 g/dL;
  • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN; ved levermetastase, total bilirubin ≤ 2,5 × ULN;
  • AST/ALT ≤ 2,5 × ULN; ved levermetastase, AST/ALT ≤ 5 × ULN; Koagulasjon
  • Internasjonal normalisert forhold (INR) og protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN med mindre pasienten mottar antikoagulantterapi (INR < 2,5 × ULN) og PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for den tiltenkte bruken av antikoagulantia;

  • Aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN med mindre pasienten mottar antikoagulantterapi (APTT < 2,5 × ULN) og PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for den tiltenkte bruken av antikoagulantia.

    8) Mennesker med barnepotensiale og kvinner med barnepotensiale må samtykke i å praktisere pålitelig prevensjon (hormonelle eller barrieremetoder eller avholdenhet) fra signering av informert samtykke til 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Kvinner med barnepotensiale må ha en negativ graviditetstest ≤ 7 dager før første dose av studiemedikamentet.

Eksklusjonskriterier:

• 1) Pasienter som har mottatt kjemoterapi, biologiske midler for antikreftbehandling innen 3 uker før første dose, stråleterapi, endokrin terapi og andre antikreftmidler innen 4 uker før første dose, unntatt følgende:

  • nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før første bruk av studiemedikamenter;
  • oral fluorouracil, småmolekylære målrettede legemidler og kinesisk urtemedisin eller kinesisk patentmedisin med antikreftindikasjoner innen 5 halveringstider eller 2 uker før første bruk av studiemedikamenter (avhengig av hva som er kortest);
  • Lokal palliativ stråleterapi innen 2 uker før første bruk av studiemedikamenter; 2) Mottar andre ikke-markedsførte undersøkelsesmedikamenter eller behandlinger innen 5 halveringstider eller 4 uker (avhengig av hva som er kortest) før første dose; 3) Pasienter som gjennomgikk større organkirurgi (unntatt nålebiopsi) eller hadde betydelig traume innen 4 uker før første dose, eller som trengte elektiv kirurgi under forsøket; 4) Bruk av sterke hemmer eller sterke indusere av CYP3A4 eller P-gp innen 2 uker eller 5 halveringstider før første dose; 5) Tidligere behandling med andre SHP2-hemmere. 6) Bevis for følgende hjerte- og karsykdommer: akutt hjerteinfarkt, ustabil angina pectoris, koronar bypass, cerebrovaskulær ulykke eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før første dose;
  • Grad III-IV hjertesvikt ifølge New York Heart Association funksjonell klassifisering ved screening;
  • venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF)≤50% ved ekkokardiografi (ECHO) ved screening;
  • Fridericia-korrigert QT-intervall (QTcF)≥450 ms (mann) og≥470 ms (kvinne) ved screening;
  • dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk≥160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk≥100 mmHg) etter medikamentell behandling ved screening; 7) Svelgevansker eller gastrointestinale sykdommer eller andre malabsorpsjonstilstander som påvirker medikamentabsorpsjon, som tarmobstruksjon, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, kort tarmsyndrom, mageevakueringforstyrrelse eller alvorlig gastrointestinal relatert toksisitet før første dose og ikke gjenopprettet til mindre enn grad 2; eller bekreftet å ha klinisk signifikant eller akutt gastrointestinal sykdom; 8) Ukontrollert pleural væskeansamling, perikardial væskeansamling eller pleural væskeansamling som krever gjentatt drenering (en gang i måneden eller hyppigere); 9) Pasienter med aktive hjerne-metastaser eller med symptomer på aktive sentralnervesystem-metastaser inkludert hodepine, oppkast og svimmelhet er kun kvalifisert hvis alle følgende kriterier er oppfylt, og asymptomatiske pasienter med CNS-lesjoner behandlet eller ubehandlet er kvalifisert: • Målbare lesjoner lokalisert utenfor CNS som bestemt av RECISTv1.1;
  • Stabile hjerne-metastaser etter behandling er definert som ingen bevis på sykdomsprogresjon eller blødning innen 28 dager før behandlingsstart, og steroide hormoner og andre terapeutiske midler er avbrutt i minst 14 dager før inkludering; 10) pasienter med interstitiell lungebetennelse innen 6 måneder før første dose, eller noe bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom; 11) Hyperarterielle/venøse trombotiske hendelser innen 6 måneder før første dose, som cerebrovaskulær ulykke (inkludert midlertidig iskemisk anfall), dyp venetrombose og lungeemboli; 12) Pasienter med historie av andre ondartede svulster (helbredet hud-plattenepitelcarcinom in situ, basalcellecarcinom og cervixcarcinom in situ som ikke har gjentatt seg i 5 år, med mindre forskeren mener de kan inkluderes; i doseøkningsfasen, med mindre forskeren mener de kan inkluderes); 13) Pasienter som har en historie med alvorlig allergi, eller har en historie med allergi mot testmedikamenter/eventuelle hjelpestoffer/kombinasjonsbehandlingsmedikamenter, eller har en historie med allergi mot flere medikamenter; 14) Hepatitis B-virusinfeksjon (HBsAg positiv og DNA-kopiantall > 1000 IU/ml); eller hepatitt C-virusinfeksjon (HCV-antistoff positiv, HCV-RNA > øvre normalgrense); eller menneskelig immunsviktvirusinfeksjon (HIV-antistoff positiv); 15) Aktiv infeksjon (≥ Grad 2) som krever antiinfeksiøs behandling eller feber av ukjent opprinnelse over 38°C innen 28 dager før første dose; 16) Autoimmune sykdommer i aktiv fase som vurdert av forskeren innen 28 dager før første dose; 17) Enhver toksisitet forårsaket av tidligere antikreftbehandling før første dose har ikke gjenopprettet CTCAE 5.0 gradvurdering ≤ 1 (med mindre hårtap, grad 2 perifer nevropati og/eller andre bivirkninger ≤ grad 2 som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko); 18) Gravide eller ammende kvinner; 19) Forskeren vurderer at det er noen kliniske eller laboratorieavvik eller andre årsaker som gjør forsøkspersonen upassende til å delta i denne kliniske studien.